Л.Х. Пастушкова1, А.Г. Гончарова2, Д.Н. Каширина3, И.М. Ларина4

1–4 Государственный научный центр Российской Федерации – Институт медико-биологических проблем РАН (Москва, Россия)

1 lpastushkova@mail.ru, 2 goncharova.anna@gmail.com, 3 daryakudryavtseva@mail.ru, 4 irina.larina@gmail.com

Постановка проблемы. Космические полеты (КП) оказывают значительное гравитационное и радиационное воздействие на клеточном и системном уровнях организации функций организма, что приводит к множеству проявлений в сердечно-сосудистой системе (ССС). Механизм этих изменений полностью не охарактеризован. Актуально исследование молекулярных сетей, включенных в компенсацию дисфункциональных нарушений ССС во время длительных КП методами протеомики.

Цель работы – анализ молекулярных сетей, включенных в компенсацию дисфункциональных нарушений ССС во время длительных космических полетов в «сухих пятнах» крови.

Результаты. Контекстный анализ направленности изменений концентрации достоверно различающихся белков, в аспекте их влияния на биологические процессы, преимущественно затрагивающие функциональное и структурное состояния сосудов и сердца, выполнен на основании результатов визуализации связей белок-процесс (программа ANDvisio). Это позволило составить предварительную версию происходящих в организме биологических процессов, в которых участвуют достоверно изменяющиеся белки во время КП.

Практическая значимость. Полученные результаты подтверждают возможность использовать их для оценки рисков сердечно-сосудистых событий во время длительных КП.

Пастушкова Л.Х., Гончарова А.Г., Каширина Д.Н., Ларина И.М. Анализ молекулярных сетей компенсации дисфункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы во время длительных космических полетов в «сухих пятнах» крови // Технологии живых систем. 2025. T. 22. № 3. С. 5-16. DOI: https://doi.org/10.18127/j20700997-202503-01

1. Delp M.D., Charvat J.M., Limoli C.L. et al. Apollo Lunar Astronauts Show Higher Cardiovascular Disease Mortality: Possible Deep Space Radiation Effects on the Vascular Endothelium // Sci. Rep. 2016. V. 28. № 6. Article 29901. DOI: 10.1038/srep29901
2. Sharma S.N., Meller L.L.T., Sharma A.N., Amsterdam E.A. Cardiovascular Adaptations of Space Travel: A Systematic Review // Cardiology. 2023 V. 148(5). P. 434–440. DOI: 10.1159/000531466
3. Li C., Pan Y., Tan Y., et al. PINK1-Dependent Mitophagy Reduced Endothelial Hyperpermeability and Cell Migration Capacity Under Simulated Microgravity // Front. Cell Dev. Biol. 2022. V. 7. № 10. Article 896014. DOI: 10.3389/fcell.2022.896014
4. Захаров С.Ю., Руденко Е.А., Новикова О.Н., Баранов М.В. Сердечно-сосудистые заболевания у лётчиков-космонавтов после завершения лётной деятельности // Медицина экстремальных ситуаций. 2020. Т. 22(2). С. 193–198.
5. Юдина М.Н. Комплекс программных библиотек для анализа молекулярных сетей клетки // Омский научный вестник. 2018. № 6 (162). С. 265–270. DOI:10.25206/1813-8225-2018-162-265-270
6. Каширина Д.Н., Пастушкова Л.Х., Гончарова А.Г. и др. Маркеры отдаленных рисков развития изменений миокарда под влиянием космического полета и его моделируемых эффектов на Земле: поиск маркеров протеомными методами // Технологии живых систем. 2024. T. 21. № 2. С. 5−17. DOI: https://doi.org/10.18127/j20700997-202402-0
7. Dietz K.J., Jacquot J.P., Harris G. Hubs and bottlenecks in plant molecular signalling networks // New Phytol. 2010. V. 188(4).
   P. 919–938. DOI: 10.1111/j.1469-8137.2010.03502.x
8. Holbrook-Smith D., Trouillon J., Sauer U. Metabolomics and Microbial Metabolism: Toward a Systematic Understanding // Annu. Rev. Biophys. 2024. V. 53(1). P. 41–64. DOI: 10.1146/annurev-biophys-030722-021957
9. Summer G., Kuhn A.R., Munts C. et al. A directed network analysis of the cardiome identifies molecular pathways contributing to the development of HFpEF // J. Mol. Cell Cardiol. 2020. V. 144. P. 66–75. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2020.05.008
10. Shi J., Yang Y., Cheng A. et al. Metabolism of vascular smooth muscle cells in vascular diseases // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2020. V. 319(3). P. H613–H631. DOI: 10.1152/ajpheart.00220.2020
11. Louis S.F., Zahradka P. Vascular smooth muscle cell motility: From migration to invasion // Exp. Clin. Cardiol. 2010. V. 15(4). P. e75–85.
12. Magnusson A., Halldorsson H., Thorgeirsson G., Kjeld M. Endothelin secretion is regulated by cyclic AMP and phosphatase 2A in endothelial cells // J. Cell Physiol. 1994. V. 161(3). P. 429–434. DOI: 10.1002/jcp.1041610305
13. Jankowich M., Choudhary G. Endothelin-1 levels and cardiovascular events // Trends Cardiovasc. Med. 2020. V. 30(1). P. 1–8. DOI: 10.1016/j.tcm.2019.01.007
14. Wei A., Gu Z., Li J. et al. Clinical Adverse Effects of Endothelin Receptor Antagonists: Insights From the Meta-Analysis of 4894 Patients From 24 Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trials // J. Am. Heart Assoc. 2016. V. 5(11). Article e003896. DOI: 10.1161/JAHA.116.003896
15. Packer M., McMurray J.J.V., Krum H. et al. ENABLE Investigators and Committees. Long-Term Effect of Endothelin Receptor Antagonism With Bosentan on the Morbidity and Mortality of Patients With Severe Chronic Heart Failure: Primary Results of the ENABLE Trials // JACC Heart Fail. 2017. V. 5(5). P. 317–326. DOI: 10.1016/j.jchf.2017.02.021
16. Bhandari S.S., Davies J.E., Struck J., Ng L.L. Plasma C-terminal proEndothelin-1 (CTproET-1) is affected by age, renal function, left atrial size and diastolic blood pressure in healthy subjects // Peptides. 2014. V. 52. P. 53–57. DOI: 10.1016/j.peptides.2013.12.001
17. Jankowich M.D., Wu W.C., Choudhary G. Association of Elevated Plasma Endothelin-1 Levels With Pulmonary Hypertension, Mortality, and Heart Failure in African American Individuals: The Jackson Heart Study // JAMA Cardiol. 2016. V. 1(4). P. 461–469. DOI: 10.1001/jamacardio.2016.0962
18. Carreño J.E., Apablaza F., Ocaranza M.P., Jalil J.E. Hipertrofia cardiaca: eventos moleculares y celulares [Cardiac hypertrophy: molecular and cellular events] // Rev. Esp. Cardiol. 2006. V. 59(5). P. 473–486.
19. Dupuis L.E., Berger M.G., Feldman S. et al. Lumican deficiency results in cardiomyocyte hypertrophy with altered collagen assembly // J. Mol. Cell Cardiol. 2015. V. 84. P. 70–80. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.04.007
20. Ade C.J., Bemben D.A. Differential MicroRNA expression following head-down tilt bed rest: implications for cardiovascular responses to microgravity // Physiol. Rep. 2019. V. 7(9). P. e14061. DOI: 10.14814/phy2.14061
21. Кручинина Т.К., Васичкина Е.С., Егоров Д.Ф., Татарский Б.А. Проводящая система сердца у детей: структурные особенности и роль в формировании нарушений ритма сердца // Российский вестник перинатологии. 2011. № 6. С. 30–36.
22. Ercan E. Effects of aerospace environments on the cardiovascular system // Anatol. J. Cardiol. 2021. V. 25(Suppl 1). P. 3–6. DOI: 10.5152/AnatolJCardiol.2021.S103
23. Krittanawong C., Isath A., Kaplin S. et al. Cardiovascular disease in space: A systematic review // Prog. Cardiovasc. Dis. 2023. V. 81. P. 33–41. DOI: 10.1016/j.pcad.2023.07.009
24. Maier J.A., Cialdai F., Monici M., Morbidelli L. The impact of microgravity and hypergravity on endothelial cells // Biomed. Res. Int. 2015. V. 2015. Article 434803. DOI: 10.1155/2015/434803
25. Mitchell A., Pimenta D., Gill J. et al. Ahmad H, Bogle R. Cardiovascular effects of space radiation: implications for future human deep space exploration // Eur. J. Prev. Cardiol. 2019. V. 26(16). P. 1707–1714. DOI: 10.1177/2047487319831497
26. Infanger M., Ulbrich C., Baatout S. et all. Modeled gravitational unloading induced downregulation of endothelin-1 in human endothelial cells // J. Cell Biochem. 2007. V. 101(6). P. 1439–1455. DOI: 10.1002/jcb.21261
27. Baselet B., Rombouts C., Benotmane AM. et all. Cardiovascular diseases related to ionizing radiation: The risk of low-dose exposure (Review) // Int. J. Mol. Med. 2016. V. 38(6). P. 1623–1641. DOI: 10.3892/ijmm.2016.2777
28. Hendry J.H., Akahoshi M., Wang L.S. et al. Radiation-induced cardiovascular injury // Radiat. Environ. Biophys. 2008. V. 47(2). P. 189–193. DOI: 10.1007/s00411-007-0155-7
29. Yan X., Sasi S.P., Gee H. et al. Cardiovascular risks associated with low dose ionizing particle radiation // PLoS One. 2014. V. 9(10). Article e110269. DOI: 10.1371/journal.pone.0110269
30. Wuu Y.R., Hu B., Okunola H. et al. LET-Dependent Low Dose and Synergistic Inhibition of Human Angiogenesis by Charged Particles: Validation of miRNAs that Drive Inhibition // iScience. 2020. V. 23(12). Article 101771. DOI: 10.1016/j.isci.2020.101771
31. Vernice N.A., Meydan C., Afshinnekoo E., Mason C.E. Long-term spaceflight and the cardiovascular system // Precis. Clin. Med. 2020. V. 3(4). P. 284–291. DOI: 10.1093/pcmedi/pbaa022
32. Garikipati V.N.S., Arakelyan A., Blakely E.A. et al. Long-Term Effects of Very Low Dose Particle Radiation on Gene Expression in the Heart: Degenerative Disease Risks // Cells. 2021. V. 10(2). P. 387. DOI: 10.3390/cells10020387
33. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // Актуальные проблемы патофизиологии / Под ред. Б.Б. Мороза. М.: Медицина. 2001. С. 13–56.
34. Kim C.J., Choe Y.J., Yoon B.H. et al. Patterns of bcl-2 expression in placenta // Pathol. Res. Pract. 1995. V. 191(12). P. 1239–1244. DOI: 10.1016/S0344-0338(11)81132-5
35. Cotrupi S., Ranzani D., Maier J.A. Impact of modeled microgravity on microvascular endothelial cells // Biochim. Biophys. Acta. 2005. V. 1746(2). P. 163–168. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2005.10.002
36. Pavela J., Sargsyan A., Bedi D. et al. Surveillance for jugular venous thrombosis in astronauts // Vasc Med. 2022. V. 27(4). P. 365–372. DOI: 10.1177/1358863X221086619
37. Wang Y., Li C., Wang R. et al. PIEZO1 Promotes the Migration of Endothelial Cells via Enhancing CXCR4 Expression under Simulated Microgravity // Int. J. Mol. Sci. 2024. V. 25(13). P. 7254. DOI: 10.3390/ijms25137254
38. Duffy A.M., Bouchier-Hayes D.J., Harmey J.H. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Its Role in Non-Endothelial Cells: Autocrine Signalling by VEGF // In: Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6482
39. Zhang Y., Lu T., Wong M. et al. Transient gene and microRNA expression profile changes of confluent human fibroblast cells in spaceflight // FASEB J. 2016. V. 30(6). P. 2211–2224. DOI: 10.1096/fj.201500121
40. Siamwala J.H., Macias B.R., Healey R. et al. Spaceflight-Associated Vascular Remodeling and Gene Expression in Mouse Calvaria // Front. Physiol. 2022. V. 13. Article 893025. DOI: 10.3389/fphys.2022.893025
41. Herault S., Fomina G., Alferova I. et al. Cardiac, arterial and venous adaptation to weightlessness during 6-month MIR spaceflights with and without thigh cuffs (bracelets) // Eur. J. Appl. Physiol. 2000. V. 81(5). P. 384–390. DOI: 10.1007/s004210050058
42. Herault S., Fomina G., Alferova I. et al. Cardiac, arterial and venous adaptation to weightlessness during 6-month MIR spaceflights with and without thigh cuffs (bracelets) // Eur. J. Appl. Physiol. 2000. V. 81(5). P. 384–390. DOI: 10.1007/s004210050058
43. Baevsky R.M., Baranov V.M., Funtova I.I. et al. Autonomic cardiovascular and respiratory control during prolonged spaceflights aboard the International Space Station // J. Appl. Physiol. (1985). 2007. V. 103(1). P. 156–161. DOI: 10.1152/japplphysiol.00137.2007
44. Cooke W.H., Ames J.E. IV., Crossman A.A. et al. Nine months in space: effects on human autonomic cardiovascular regulation //
    J. Appl. Physiol. (1985). 2000. V. 89(3). P. 1039–1045. DOI: 10.1152/jappl.2000.89.3.1039
45. Norsk P., Asmar A., Damgaard M., Christensen N.J. Fluid shifts, vasodilation and ambulatory blood pressure reduction during long duration spaceflight // J. Physiol. 2015. V. 593. P. 573–584.
46. Alfrey C.P., Udden M.M., Leach-Huntoon C. et al. Control of red blood cell mass in spaceflight // J. Appl. Physiol. 1996. V. 81. P. 98–104.
47. Гончаров И.Н., Пастушкова Л.Х., Колотева М.И. и др. Протеомные исследования состояния организма при вторичной геморрагической пурпуре после длительных космических полетов // Биомедицинская радиоэлектроника. 2022. Т. 25. № 2–3. С. 5–14.
48. Waters W.W., Ziegler M.G., Meck J.V. Postspaceflight orthostatic hypotension occurs mostly in women and is predicted by low vascular resistance // J. Appl. Physiol. 2002. V. 92. P. 586–594.
49. Smith N., Lopez R.A., Silberman M. Distributive Shock. 2023 Jul 24 // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2024.
50. Yuan M., Alameddine A., Coupé M. et al. Effect of Chinese herbal medicine on vascular functions during 60-day head-down bed rest // Eur. J. Appl. Physiol. 2015. V. 115(9). P. 1975–1983. DOI: 10.1007/s00421-015-3176-y
51. Demiot C., Dignat-George F., Fortrat J.O. et al WISE 2005: chronic bed rest impairs microcirculatory endothelium in women // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. V. 293(5). P. H3159–3164. DOI: 10.1152/ajpheart.00591.2007
52. Navasiolava N.M., Dignat-George F., Sabatier F. et al. Enforced physical inactivity increases endothelial microparticle levels in healthy volunteers // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2010. V. 299(2). P. H248–256. DOI: 10.1152/ajpheart.00152.2010
53. Yuan M., Custaud M.A., Xu Z. Multi-System Adaptation to Confinement During the 180-Day Controlled Ecological Life Support System (CELSS) Experiment // Front. Physiol. 2019. V. 10. P. 575. DOI: 10.3389/fphys.2019.00575
54. Navasiolava N., Yuan M., Murphy R. et al. Vascular and Microvascular Dysfunction Induced by Microgravity and Its Analogs in Humans: Mechanisms and Countermeasures // Front. Physiol. 2020. V. 11. Article 952. DOI: 10.3389/fphys.2020.00952