Д.Ю. Акимов1, Е.А. Снижко2, М.Н. Макарова3, П.Д. Шабанов4

1–3 АО Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ» (Ленинградская обл., Всеволожский р-н, п. Кузьмоловский, Россия)

1,4 ФГБНУ Институт экспериментальной медицины (Санкт-Петербург, Россия)

1 akimov.du@doclinika.ru, 2 snizhko.ea@doclinika.ru, 3 makarova.mn@doclinika.ru, 4 shabanov.pd@iemspb.ru

Постановка проблемы. Ряд исследований требует фиксации животных и/или их анестезии. Большинство наркотических и психотропных веществ недоступны для учебных заведений или доклинических центров, занимающихся экспериментами с использованием животных. Одним из препаратов для наркотизации животных является Золетил100®, который в своем составе имеет тилетамин и золазепам. В инструкции по применению и литературе отсутствуют рекомендованные дозы для мышей, крыс, морских свинок и кроликов, а также не установлено его влияние на физиологические параметры.

Цель работы – оценка влияния тилетамина и золазепама в разных дозах на некоторые показатели у лабораторных грызунов и кроликов.

Результаты. В качестве тест-систем были использованы мыши, крысы, морские свинки и кролики. Исследуемый объект – тилетамин и золазепам – вводился как внутримышечно (мыши, крысы, морские свинки), так и внутривенно (мыши, кролики). Определение степени анестезии проводили по балльной системе на основании рефлексов.  Частоту дыхательных движений регистрировали с помощью пьезокерамического датчика; артериальное давление у грызунов фиксировали системой неинвазивного измерения кровяного давления грызунов «Систола», а у кроликов – при помощи ветеринарного монитора давления «Zoomed BPM-1». Статистическая обработка проводилась на программном обеспечении GraphPad Prism.

На основании проведенного исследования установлено, что тилетамин и золазепам не вызывают выраженного анестезирующего эффекта у грызунов и кроликов. Доза в 30 мг/кг, вводимая внутривенно, может быть летальной для мышей. Применение тилетамина и золазепама у крыс приводило ко второй стадии анестезии, обладало гипотензивным эффектом. У морских свинок и кроликов наблюдали 3-ю стадию наркоза, а именно начальную стадию хирургического сна – поверхностный наркоз, который в ответ на раздражители возвращался ко 2-й стадии. Анестезия у морских свинок и кроликов характеризуется выраженным угнетающим действием на дыхательную систему и гипотензивным эффектом.

Практическая значимость. Полученные результаты могут быть полезны для доклинических исследований при дифференциации изменений, связанных с применением анестезии, от изменений, связанных с другими вмешательствами.

Акимов Д.Ю., Снижко Е.А., Макарова М.Н., Шабанов П.Д. Влияние тилетамина и золазепама на витальные системы у лабораторных грызунов и кроликов // Технологии живых систем. 2024. T. 21. № 4. С. 93-101. DOI: https://doi.org/10.18127/j20700997-202404-10

1. Lin H.C. et al. Telazol–a review of its pharmacology and use in veterinary medicine // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 1993. V. 16. № 4. P. 383–418. DOI: 10.1111/j.1365-2885.1993.tb00206.x
2. Корнюшенок Е.А. и др. Пилотное сравнительное клиническое исследование анестезиологической активности нового отечественного препарата на основе тилетамина-золазепама «Везотил®» и его оригинального аналога «Золетил® 100» // Российский ветеринарный журнал. 2024. № 1. С. 5–11. DOI: 10.32416/2500-4379-2024-1-5-11
3. Willis E.F., Vukovic J. Protocol for brain-wide or region-specific microglia depletion and repopulation in adult mice // STAR protocols. 2020. V. 1. № 3. P. 100211. DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100211
4. Am Lee S. et al. Effects of glycyrrhizin on lipopolysaccharide-induced acute lung injury in a mouse model // Journal of Thoracic Disease. 2019. V. 11. № 4. P. 1287. DOI: 10.21037/jtd.2019.04.14
5. Willis E.F., Vukovic J. Protocol for brain-wide or region-specific microglia depletion and repopulation in adult mice // STAR protocols. 2020. V. 1. № 3. P. 100211. DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100211
6. Park J. et al. Reparative System Arising from CCR2 (+) Monocyte Conversion Attenuates Neuroinflammation Following Ischemic Stroke // Translational stroke research. 2021. V. 12. № 5. P. 879–893. DOI: 10.1007/s12975-020-00878-x
7. Зименков В.А. Опыт использования Габапентина, Золетила 100 и Ксилы для анальгезии и седации лабораторных мышей при проведении эксперимента // Пермский аграрный вестник. 2019. № 2 (26). С. 123–128.
8. Vacurova E. et al. Mitochondrially targeted tamoxifen alleviates markers of obesity and type 2 diabetes mellitus in mice // Nature Communications. 2022. V. 13. № 1. P. 1–17. DOI: 10.1038/s41467-022-29486-z
9. Ovchinnikov E.N. et al. Model of Osteomyelitis in Rats //Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2022. V. 173. № 3. P. 394–397. DOI: 10.1007/s10517-022-05556-6
10. Limprasutr V. et al. Tiletamine/zolazepam and dexmedetomidine with tramadol provide effective general anesthesia in rats // Animal Models and Experimental Medicine. 2021. V. 4. № 1. P. 40–46. DOI: 10.1002/ame2.12143
11. Pessina F. et al. Antihypertensive, cardio-and neuro-protective effects of Tenebrio molitor (Coleoptera: Tenebrionidae) defatted larvae in spontaneously hypertensive rats // PloS one. 2020. V. 15. № 5. P. e0233788. DOI:10.1371/journal.pone.0233788
12. Zaborova V.A. et al. Nitric oxide therapy is beneficial to rehabilitation in professional soccer players: clinical and experimental studies. – 2022. Mathematical relationships of patterns of 35 rat haemodynamic parameters for conditions of hypertension resulting from decreased nitric oxide bioavailability // Experimental Physiology. 2020. V. 105. № 2. P. 312–334. DOI: 10.4103/2045-9912.344983
13. Lin Y.S. et al. Airway Exposure to 1, 3-Beta-d-Glucan Induces Airway Hyperresponsiveness in Guinea Pigs // ACS Pharmacology & Translational Science. 2022. V. 5. № 3. P. 169–175. DOI: 10.1021/acsptsci.1c00254
14. Golovko V.A., Kozlovskaya A.V., Gonotkov M.A. Characterization of changes in the configuration of action potentials in the mouse, guinea pig, and pig sinoauricular node after application of channel blockers of the rapid and slow delayed rectifier potassium currents // Journal of Physiology and Pharmacology. 2019. V. 70. № 3. P. 449–453. DOI: 10.26402/jpp.2019.3.12
15. VIRBAC официальный сайт. Франция. URL: https://in.virbac.com/files/live/sites/virbac-in/files/predefined-files/PDF%20documents/Zoletil%20-%20Wildlfe%20dosage%20guidelines.pdf (дата обращения: 03.05.2024).
16. Bikbov M.M. et al. Safety and tolerability of intravitreal cetuximab in young and adult rabbits // Scientific Reports. 2022. V. 12. № 1. P. 1–6. DOI: 10.1038/s41598-022-15642-4
17. Choi Y.S. et al. Antenatal Betamethasone Induces Increased Surfactant Proteins and Decreased Foxm1 Expressions in Fetal Rabbit Pups // International Journal of Medical Sciences. 2021. V. 18. № 15. P. 3367. DOI: 10.7150/ijms.62286
18. Kee H.J. et al. Ahmed implant coated with poly (2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine) inhibits foreign body reactions in rabbit eyes // Plos one. 2021. V. 16. № 5. P. e0252467. DOI: 10.1371/journal.pone.0252467
19. Karalis N., Sirota A. Breathing coordinates cortico-hippocampal dynamics in mice during offline states // Nature communications. 2022. V. 13. № 1. P. 467. DOI: 10.1038/s41467-022-28090-5
20. Акимов Д.Ю. и др. Референсные значения показателей частоты дыхательных движений у разных видов животных // Ветеринарный фармакологический вестник. 2024. № 2(27). С. 8–41. DOI: 10.17238/issn2541-8203.2024.2.21
21. García M.A. et al. Respiratory diseases in guinea pigs, chinchillas and degus // Veterinary Clinics: Exotic Animal Practice. 2021. V. 24. № 2. P. 419–457. DOI: 10.1016/j.cvex.2021.02.001
22. Доненко Ф.В. Профилактика возрастных опухолевых процессов на примере роста гепатомы мышей линии СВА // Технологии живых систем. 2023. Т. 20. № 3. С. 65–72. DOI: 10.18127/j20700997-202303-08
23. Massey C.A., Richerson G.B. Isoflurane, ketamine-xylazine, and urethane markedly alter breathing even at subtherapeutic doses // Journal of neurophysiology. 2017. V. 118. № 4. P. 2389–2401. DOI: 10.1152/jn.00350.2017
24. Khokhlova O.N. et al. Comparative Study of the Aftereffect of CO2 Inhalation or Tiletamine–Zolazepam–Xylazine Anesthesia on Laboratory Outbred Rats and Mice // Biomedicines. 2022. Т. 10. № 2. С. 512. DOI:10.3390/biomedicines10020512
25. 25 Гурова С.В. и др. Современные аспекты в области анестезии мелких лабораторных животных // Южно-российский онкологический журнал. 2022. Т. 3. № 3. С. 55–64. DOI: 10.37748/2686-9039-2022-3-3-7
26. Золин П.П. и др. Обоснование безопасной дозировки рибозы по отсутствию ее влияния на уровни пентоз и фосфопентоз в печени // Технологии живых систем. 2021. Т. 18. № 2. С. 39–46. DOI: 10.18127/j20700997-202102-05
27. Matsubara N.K., da Silva-Santos J.E. The Dual Cardiovascular Effect of Centrally Administered Clonidine: A Comparative Study between Pentobarbital-and Ketamine/Xylazine-Anesthetized Rats // Future Pharmacology. 2024. Т. 4. № 1. С. 17–29. DOI: 10.3390/futurepharmacol4010003
28. Макарова М.Н. и др. Частота дыхательных движений в доклинических исследованиях // Лабораторные животные для научных исследований. 2019. № 3. DOI: 10.29296/2618723X-2019-03-03
29. Schmitz S. et al. Comparison of physiological parameters and anaesthesia specific observations during isoflurane, ketamine-xylazine or medetomidine-midazolam-fentanyl anaesthesia in male guinea pigs // PloS one. 2016. Т. 11. № 9. С. e0161258.
30. Акимов Д.Ю., Макарова М.Н., Гущина С.В., Акимова М.А., Хан С.О. Влияние ксилазина на витальные системы у лабораторных грызунов и кроликов // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2024. № 2. С. 68–79.
31. Акимов Д.Ю. и др. Влияние комбинации ксилазина с тилетамином + золезапамом при достижении разной глубины анестезии на некоторые показатели кроликов // Технологии живых систем. 2024. T. 21. № 1. С. 63–74. DOI: 10.18127/j20700997-202401-06
32. Акимов Д.Ю. и др. Влияние атропина на показатели крови лабораторных грызунов // Технологии живых систем. 2024. T. 21. № 2. С. 5−17. DOI: 10.18127/j20700997-202402-01
33. Villalba-Caloca J. et al. Respiratory changes during adaptation to stress induced by movement restriction in rabbits // Research Square. 2020. № 3. P. 1–6. DOI:10.21203/rs.3.rs-16582/v1
34. Vennen K.M., Mitchell M.A. Rabbits // Manual of exotic pet practice. WB Saunders. 2009. P. 375–405. DOI: 10.1016/B978-141600119-5.50017-2