Д.Н. Каширина1, Л.Х. Пастушкова2, А.Г. Гончарова3, И.Н. Гончаров4, И.М. Ларина5

1–5 Государственный научный центр Российской Федерации –
Институт медико-биологических проблем РАН (Москва, Россия)

1 daryakudryavtseva@mail.ru, 2 lpastushkova@mail.ru, 3 goncharova.anna@gmail.com,
4 igorgoncharov@gmail.com, 5 irina.larina@gmail.com

Постановка проблемы. Поиск протеомных маркеров рисков развития фиброза миокарда под влиянием реальных и моделируемых факторов космического полета (КП) актуален для сохранения профессионального долголетия и поддержания высокого уровня здоровья космонавтов и работников других опасных профессий.

Цель работы – изучение влияния факторов наземных экспериментов с участием здоровых добровольцев (вращение на центрифуге короткого радиуса – ЦКР, пребывание в антиортостатическом положении во время длительной гипокинезии – 6° в течение 21 сут (АНОГ)) и космонавтов в полугодовых КП на уровень ST2 – протеомного маркера перерастяжения миокарда и риска развития кардиофиброза.

Результаты. Проверена гипотеза о наличии кумулятивного эффекта перерастяжения полого мышечного органа сердца под действием гравитационных сил. Проведена оценка уровня кардиомаркера ST2 c участием 6 здоровых добровольцев в эксперименте с вращением на ЦКР, 6 участников испытаний в длительной гипокинезии -6º в течение 21 сут (АНОГ) и 9 космонавтов, совершивших КП продолжительностью 180–269 сут. Оценку уровня ST2 проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Установлена высокая чувствительность метода по определению уровня ST2 в пробах плазмы здоровых добровольцев, участников наземных модельных исследований, и космонавтов после длительных КП. Выявлена индивидуальная вариабельность как базального уровня ST2, так и степени его стимуляции экспериментальными воздействиями. Уровень ST2 достоверно изменяется на разных сроках АНОГ – 21 сут. Динамика уровня ST2 в 21-е сутки АНОГ совпадает с данными о сроках изменения объема камер сердца, уменьшением объема плазмы и снижением массы миокарда левого желудочка, регистрируемыми другими исследователями. Многократное вращение на ЦКР вызывает кумулятивные эффекты перерастяжения миокарда как полого эластичного органа, смещаемого по вектору гравитационных воздействий. У космонавтов повышение уровня ST2 в первые сутки после полета связано с более выраженным перерастяжением миокарда, адаптированного к условиям длительной жизнедеятельности в условиях микрогравитации, под влиянием перегрузок этапа приземления.

Практическая значимость. Определение ST2 важно для выделения лиц с индивидуальным высоким или, напротив, низким адаптационным потенциалом к воздействию перегрузок, а также для объективизации характеристики биомеханической нагрузки на кардиомиоциты при воздействии однократного и многократных вращений на ЦКР и формирования индивидуальных протоколов медицинского отбора и оценки режимов вращения ЦКР. Периодическое измерение ST2 у космонавтов важно для мониторинга и оценки стабильности миокарда по отношению к перегрузкам и риска развития кардиофиброза в отдаленном послеполетном периоде.

Каширина Д.Н., Пастушкова Л.Х., Гончарова А.Г., Гончаров И.Н., Ларина И.М. Маркеры отдаленных рисков развития изменений миокарда под влиянием космического полета и его моделируемых эффектов на Земле: поиск маркеров протеомными методами // Технологии живых систем. 2024. T. 21. № 2. С. 5-17. DOI: https://doi.org/10.18127/j20700997-202402-01

1. Тихонова Г.А., Котов О.В., Маркин А.А. Биомаркеры как инструмент медико-биологического мониторинга и контроля (Обзор литературы. Часть 2) // Технологии живых систем. 2023. Т. 20. № 4. С. 5-18. DOI: 10.18127/j20700997-202304-01
2. Hughson R.L., Helm A., Durante M. Heart in space: effect of the extraterrestrial environment on the cardiovascular system // Nat. Rev. Cardiol. 2018. V. 15(3). P. 167–180. DOI: 10.1038/nrcardio.2017.157
3. Iskovitz I., Kassemi M., Thomas J.D. Impact of weightlessness on cardiac shape and left ventricular stress/strain distributions // J. Biomech. Eng. 2013. V. 135. P. 4025464.
4. Jirak P., Wernly B., Lichtenauer M., Paar V., Franz M., Knost T., Abusamrah T., Kelm M., Muessig J.M., Bimpong-Buta N.Y., Jung C. Dynamic changes of heart failure biomarkers in response to parabolic flight // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21(10). P. 3467. DOI: 10.3390/ijms21103467
5. Levine B.D., Zuckerman J.H., Pawelczyk J.A. Cardiac atrophy afterbed-rest deconditioning: a nonneural mechanism for orthostatic intolerance // Circulation. 1997. V. 96. P. 517–525.
6. Summers R.L., Martin D.S., Meck J.V., Coleman T.G. Mechanism of spaceflight-induced changes in left ventricular mass // Am. J. Cardiol. 2005. V. 95. P. 1128 –1130.
7. Januzzi J.L. Jr. ST2 as a cardiovascular risk biomarker: from the bench to the bedside // J. Cardiovasc. Transl. Res. 2013. V. 6(4). Р. 493–500. DOI: 10.1007/s12265-013-9459-y
8. Учасова Е.Г., Груздева О.В., Дылева Ю.А., Каретникова В.Н. Интерлейкин-33 и фиброз: современный взгляд на патогенез // Медицинская иммунология. 2018. V. 20(4). P. 477–484.
9. Bimpong-Buta N.Y., Jirak P., Wernly B., Lichtenauer M., Knost T., Abusamrah, T., Kelm M., Jung C. Blood parameter analysis after short term exposure to weightlessness in parabolic flight // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2018. V. 70. P. 477–486.
10. Орлов О.И., Колотева М.И. Центрифуга короткого радиуса как новое средство профилактики неблагоприятных эффектов невесомости и перспективные планы по разработке проблемы искусственной силы тяжести применительно к межпланетным полетам // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2017. Т. 51(7). С. 11–18.
11. Malyugin B.E., Koloteva M.I., Pozdeyeva N.A., Morozova T.A., Pikusova S.M., Sychova D.V. Study of functional adaptation of the visual system in the conditions of experimental modes of artificial gravity, created on a short-radius centrifuge // Fyodorov journal of ophthalmic surgery. 2019. № 2. P. 59–64.
12. Fomina E.V., Lysova N.Y., Chernova M.V., Khustnudinova D.R., Kozlovskaya I.B. Comparative analysis of preventive efficacy of different modes of locomotor training in space flight // Human Physiology. 2016. V. 42(5). P. 539–545.
13. Clément G., Paloski W.H., Rittweger J. Centrifugation as a countermeasure during bed rest and dry immersion: What has been learned? // J. Musculoskelet Neuronal Interact 2016. V. 16(2). P. 84–91.
14. Lobachik V.I., Abrosimov S.V., Zhidkov V.V., Endeka D.K. Hemodynamic effects of microgravity and their ground-based simulations // Acta Astronaut. 1991. V. 23. P. 35–40.
15. Ларина И.М., Суханов Ю.В., Лакота Н.Г. Механизмы ранних реакций водно-электролитного обмена у человека в различных наземных моделях эффектов микрогравитации // Авиакосмическая и экологическая медицина. 1999. Т. 33(4). С. 17–23.
16. Westby C.M., Martin D.S., Lee S.M., et al. Left ventricular remodeling during and after 60 days of sedentary head-down bed rest // J. Appl. Physiol. 2016. V. 120(8). P. 956–964. DOI: 10.1152/japplphysiol.00676.2015
17. Stenger M.B., Evans J.M., Knapp C.F., et al. Artificial gravity training reduces bed rest-induced cardiovascular deconditioning // Eur. J. Appl. Physiol. 2012. V. 112. P. 605–616. DOI: 10.1007/s00421-011
18. Palombo C., Morizzo C., Baluci M., et al. Large artery remodeling and dynamics following simulated microgravity by prolonged head-down tilt bed rest in humans // Biomed. Res. Int. 2015. V. 2015. P. 342565. DOI: 10.1155/2015/342565
19. Zhong G., Zhao D., Li J., Liu Z., Pan J., Yuan X., Xing W., Zhao Y., Ling S., Li Y. WWP1 deficiency alleviates cardiac remodeling induced by simulated microgravity // Front. Cell Dev. Biol. 2021. V. 9. P. 739944. DOI: 10.3389/fcell.2021.739944
20. Shen M., Frishman W.H. Effects of spaceflight on cardiovascular physiology and health // Cardiol. Rev. 2019. P. 27(3). P. 122–126. DOI: 10.1097/CRD.0000000000000236
21. Moore A.D., Lynn P.A., Feiveson A.H. The first 10 years of aerobic exercise responses to long-duration ISS flights // Aerosp. Med. Hum. Perform. 2015. V. 86(12 Suppl). P. A78–A86. DOI: 10.3357/AMHP.EC10.2015
22. Baran R., Marchal S., Garcia Campos S., Rehnberg E., Tabury K., Baselet B., Wehland M., Grimm D., Baatout S. The cardiovascular system in space: focus on in vivo and in vitro studies // Biomedicines. 2021. V. 10(1). P. 59. DOI: 10.3390/biomedicines10010059
23. Khine H.W., Steding-Ehrenborg K., Hastings J.L., et al. Effects of prolonged spaceflight on atrial size, atrial electrophysiology, and risk of atrial fibrillation // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2018. V. 11(5). P. e005959. DOI: 10.1161/CIRCEP.117.005959
24. Baevsky R.M., Baranov V.M., Funtova I.I., et al. Autonomic cardiovascular and respiratory control during prolonged spaceflights aboard the International Space Station // J. Appl. Physiol. 2007. V. 103. P. 156–161. DOI: 10.1152/japplphysiol.00137.2007
25. Hughson R.L., Robertson A.D., Arbeille P., et al. Increased postflight carotid artery stiffness and inflight insulin resistance resulting from 6-mo spaceflight in male and female astronauts // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2016. V. 310. P. H628–H638. DOI: 10.1152/ajpheart.00802.2015
26. Arbeille P., Provost R., Zuj K. Carotid and femoral arterial wall distensibility during long-duration spaceflight // Aerosp. Med. Hum. Perform. 2017. V. 88. P. 924–930. DOI: 10.3357/amhp.4884.2017
27. Möstl S., Orter S., Hoffmann F., et al. Limited effect of 60-days strict head down tilt bed rest on vascular aging // Front. Physiol. 2021. V. 12. P. 685473. DOI: 10.3389/fphys.2021.685473
28. Hoffmann F., Rabineau J., Mehrkens D., et al. Cardiac adaptations to 60 day head-down-tilt bed rest deconditioning. Findings from the AGBRESA study // ESC Heart Fail. 2021. V. 8(1). P. 729–744. DOI: 10.1002/ehf2.13103
29. Котовский Е.Ф., Шимкевич Л.Л. Функциональная морфология при экстремальных воздействиях. М.: Наука. 1971.
30. Молодцов В.О., Смирнов В.Ю., Солнушкин С.Д., Чихман В.Н. Аппаратно-программное обеспечение поведенческого эксперимента // Биомедицинская радиоэлектроника. 2021. Т. 1(24). C. 42–47.
31. Rehman S.U., Mueller T., Januzzi J.L. Characteristics of the novel interleukin family biomarker ST2 in patients with acute heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. V. 52(18). P. 1458–1465.
32. Wnorowski A., Sharma A., Chen H., Wu H., Shao N.Y., Sayed N., Liu C., Countryman S., Stodieck L.S., Rubins K.H., Wu S.M., Lee P.H.U., Wu J.C. Effects of spaceflight on human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte structure and function // Stem Cell Reports. 2019. V. 13(6). P. 960–969. DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.10.006
33. Agarwal P., Verzi M.P., Nguyen T., Hu J., Ehlers M.L., McCulley D.J., Xu S.M., Dodou E., Anderson J.P., Wei M.L., Black B.L. The MADS box transcription factor MEF2C regulates melanocyte development and is a direct transcriptional target and partner of SOX10 // Development. 2011. V. 138(12). P. 2555–2565. DOI: 10.1242/dev.056804
34. Lupón J., Gaggin H.K., de Antonio M., Domingo M., Galán A., Zamora E., Vila J., Peñafiel J., Urrutia A., Ferrer E., Vallejo N., Januzzi J.L., Bayes-Genis A. Biomarker-assist score for reverse remodeling prediction in heart failure: The ST2-R2 score // Int. J. Cardiol. 2015. V. 184. P. 337–343.
35. Ojji D.B., Opie L.H., Lecour S., Lacerda L., Adeyemi O., Sliwa K. Relationship between left ventricular geometry and soluble ST2 in a cohort of hypertensive patients // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2013. V. 15(12). P. 899–904. DOI: 10.1111/jch.12205
36. Дылева Ю.А., Груздева О.В., Акбашева О.Е., Учасова Е.Г., Федорова Н.В., Чернобай А.Г., Каретникова В.Н., Косарева С.Н., Кашталап В.В., Федорова Т.С., Барбараш О.Л. Значение стимулирующего фактора роста st2 и NP-proBNP в оценке постинфарктного ремоделирования сердца // Российский кардиологический журнал. 2015. V. (12). P. 63–71.
37. Dieplinger B., Egger M., Haltmayer M., Kleber M.E., H. Scharnagl., Silbernagel G., de Boer R.A., Maerz W., Mueller T. Increased soluble ST2 predicts long-term mortality in patients with stable coronary artery disease: results from the Ludwigshafen risk and cardiovascular health study // Clin. Chem. 2014. V. 60(3). P. 530–540.