О.А. Нагаева1, Л.Н. Щербакова2, Д.Б. Ревина3, М.В. Алексеенкова4, Н.И. Зайцева5, К.И. Кириллова6, Л.М. Самоходская7, О.Б. Панина8

1–5,8 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» (Москва, Россия)

2,6,7 Медицинский научно-образовательный центр
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», (Москва, Россия)

1 nagaeva.99@inbox.ru, 2 lll2906@gmail.com, 3 lozinskaya.daria@gmail.com, 4 m.alexeenkova@gmail.com, 5 tata-zaitseva@mail.com, 6 dkkirillova@gmail.com, 7 slm@fbm.msu.ru, 8 olgapanina@yandex.ru

Постановка проблемы. Привычное невынашивание беременности остается актуальной проблемой современного акушерства. Продолжается поиск генетических полиморфизмов, задействованных в патогенезе привычного невынашивания беременности.

Цель работы – исследование ассоциации полиморфизмов генов предрасположенности к атеросклерозу, факторов ангиогенеза и функции эндотелия у пациенток с привычным невынашиванием беременности неясного генеза.

Результаты. Методом ПЦР в реальном времени были определены генотипы для 13 однонуклеотидных полиморфизмов (single-nucleotide polymorphism, SNP): MTHFR 1298 A>C (rs1801131), MTHFR 677 C>T (rs1801133), F5 1691 G>A (rs6025),
ESR1 -397 T>C (rs2234693), PGR -413 G>A (rs10895068), APOE 176 C>T (rs429358), NOS3 -786 T>C (rs2070744), NOS3 894 G>T (rs1799983), VEGFA -634 G>C (rs2010963), VEGFA 936 C>T (rs1109324), TNF -238 G>A (rs361525),  IL1β -511 C>T (rs16944),
IL6 -174 G>C (rs1800795). У пациенток с привычным невынашиванием беременности в 2 раза чаще встречается генотип GC -634 G>C гена VEGFA и генотип GC -174 G>C гена IL6; полученные различия между пациентками с привычным невынашиванием беременности и контрольной группой достоверны. Носительство генотипа GC полиморфизма -634 G>C гена VEGFA повышает риск привычного невынашивания беременности в 4 раза (ОШ 4,00 ДИ 95% (1,38-11,56)). Носительство генотипа GC полиморфизма -174 G>C гена IL6 повышает риск привычного невынашивания беременности в 3,11 раза (ОШ 3,11 ДИ 95% (1,08-8,96)).

Практическая значимость. Определение генотипов GC -634 G>C гена VEGFA и GC -174 G>C гена IL6 может быть использовано для выявления пациенток с высоким риском невынашивания беременности.

1. Raffaelli F., Nanetti L., Vignini A., Mazzanti L., Giannubilo S.R., Curzi C.M., Turi A., Vitali P., Tranquilli A.L. Nitric oxide platelet production in spontaneous miscarriage in the first trimester // Fertility and sterility. 2010. V. 93. № 6. P. 1976–1982.
2. Трифонова Е.А., Ганьжа О.А., Габидулина Т.В., Девятьярова Л.Л., Сотникова Л.С., Степанов В.А. Генетические факторы в развитии привычного невынашивания беременности: обзор данных мета-анализов // Акушерство и гинекология. 2017. № 4. С. 14–20.
3. Hefler L.A., Tempfer C.B., Bashford M.T., Unfried G., Zeillinger R., Schneeberger C., Koelbl H., Nagele F., Huber J.C. Polymorphisms of the angiotensinogen gene, the endothelial nitric oxide synthase gene, and the interleukin-1β gene promoter in women with idiopathic recurrent miscarriage // Molecular human reproduction. 2002. V. 8. № 1. P. 95–100.
4. Oliveira-Paula G.H., Lacchini R., Tanus-Santos J.E. Clinical and pharmacogenetic impact of endothelial nitric oxide synthase polymorphisms on cardiovascular diseases // Nitric Oxide. 2017. V. 63. P. 39–51.
5. Sajjadi M.S., Ghandil P., Shahbazian N., Saberi A. Association of vascular endothelial growth factor A polymorphisms and aberrant expression of connexin 43 and VEGFA with idiopathic recurrent spontaneous miscarriage // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2020. V. 46. № 3. P. 369–375.
6. He X., Chen Q. Reduced expressions of connexin 43 and VEGF in the first-trimester tissues from women with recurrent pregnancy loss // Reproductive Biology and Endocrinology. 2016. V. 14. P. 1–7.
7. Subi T.M., Krishnakumar V., Kataru C.R., Panigrahi I., Kannan M. Association of VEGF and p53 polymorphisms and spiral artery remodeling in recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Thrombosis and Haemostasis. 2022. V. 122. № 3. P. 363–376.
8. Sun Y., Chen M., Mao B., Cheng X., Zhang X., Xu C. Association between vascular endothelial growth factor polymorphism and recurrent pregnancy loss: A systematic review and meta-analysis // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2017. V. 211. P. 169–176.
9. Третьякова Т.Б., Башмакова Н.В., Демченко Н.С. Роль полиморфных вариантов гена сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGF-A в формировании неразвивающейся беременности // Проблемы репродукции. 2016. Т. 22. № 6. C. 33–37.
10. Zhao X., Li Q., Yu F., Lin L., Yin W., Li J., Feng X. Gene polymorphism associated with endothelial nitric oxide synthase (4VNTR, G894T, C786T) and unexplained recurrent spontaneous abortion risk: A meta-analysis // Medicine. 2019. V. 98. № 4. P. e14175.
11. Садекова О.Н., Князева И.П., Яровая Е.Б., Радзинский В.Е., Демидова Е.М., Самоходская Л.М., Ткачук В.А. Роль системных нарушений в формировании гестационных осложнений и их генетическая составляющая // Акушерство и гинекология. 2012. № 4–2. С. 21–28.
12. Ковалёв В.В., Потапов Н.Н. Молекулярно-генетические факторы неразвивающейся беременности с неустановленной этиологией // Уральский медицинский журнал. 2016. № 2. С. 35–39.
13. Клинические рекомендации “Привычный выкидыш”: стандарты ведения больных для врачей / ред. совет: Тетруашвили Н.К. и др. М.: Российское общество акушеров-гинекологов. 2022.
14. Потапов Н.Н., Кудрявцева Е.В., Ковалёв В.В. Математическое моделирование потери беременности в I триместре при нормальном кариотипе эмбриона // Акушерство, гинекология и репродукция. 2021. Т. 15. № 4. С. 379–389.
15. Рамазанова Ф.У., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Азова М.М., Исмаилова А. Роль полиморфных локусов VDR rs10735810, MTHFR rs1801131, MTHFR rs1801133, MTR rs1805087, MTRR rs1801394, VEGFA rs3025039 в патогенезе неразвивающейся беременности: проспективное когортное исследование // Кубанский научный медицинский вестник. 2022. Т. 29. № 3. С. 46–61.
16. Wang G., Lin Z., Wang X., Sun Q., Xun Z., Xing B., Li Z. The association between 5, 10–methylenetetrahydrofolate reductase and the risk of unexplained recurrent pregnancy loss in China: A Meta-analysis // Medicine. 2021. V. 100. № 17. P. e25487.
17. Du B., Shi X., Yin C., Feng X. Polymorphisms of methalenetetrahydrofolate reductase in recurrent pregnancy loss: an overview of systematic reviews and meta-analyses // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2019. V. 36. P. 1315–1328.
18. Третьякова Т.Б., Демченко Н.С., Рукосуев Н.Е. Полиморфизм генов фолатного цикла у женщин Уральского региона в норме и с привычным невынашиванием беременности // Медицинская генетика. 2017. Т. 16. № 5. С. 42–47.
19. Zhang M., Xu J., Bao X., Niu W., Wang L., Du L., Zhang N., Sun Y. Association between genetic polymorphisms in interleukin genes and recurrent pregnancy loss–a systematic review and meta-analysis // PloS one. 2017. V. 12. № 1. P. e0169891.
20. Kim J.A., Bang C.H., Song G.G., Kim J-H., Choi S.J., Jung J.H. Tumour necrosis factor alpha gene polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss: a meta-analysis // Human Fertility. 2018. V. 23. P. 159–169.
21. Абусуева З.А., Мухтарова М.М., Хашаева Т.Х., Стефанян Н.А., Какваева С.Ш., Магомедова М.А., Мамаева С.М., Алиева С.А. Компаративная оценка провоспалительных цитокинов у женщин с диагностированными наследственными тромбофилиями различного генеза и их ассоциация с ранними и поздними эмбриональными потерями // Проблемы репродукции. 2022.
    Т. 28. № 3. С. 10–17.
22. Messier C. Diabetes, Alzheimer's disease and apolipoprotein genotype // Experimental gerontology. 2003. V. 38. № 9. P. 941–946.
23. Cedazo‐Mínguez A. Apolipoprotein E and Alzheimer's disease: molecular mechanisms and therapeutic opportunities // Journal of cellular and molecular medicine. 2007. V. 11. № 6. P. 1227–1238.
24. Li J., Chen Y., Wu H., Li L. Apolipoprotein E (Apo E) gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis // Journal of assisted reproduction and genetics. 2014. V. 31. P. 139–148.
25. Веремеева В.В., Бухвальд Н.А., Дашкевич Э.В., Седляр Н.Г. Разработка комплексного алгоритма обследования женщин с риском наследственных тромбофилий при планировании беременности // Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2020. Т. 6. № 2. С. 208–216.
26. Глотов А.С., Вашукова Е.С., Канаева М.Д., Двоеглазова М.О., Данилова М.М., Пакин В.С., Марочкина Е.Ю., Бикмуллина Д.Р., Глебова М.А., Махрова И.А., Образцова Г.И., Глотов О.С., Зайнулина М.С., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Исследование ассоциации полиморфизма генов APOE, LPL и NOS3 с риском сосудистой патологии у детей и беременных женщин // Экологическая генетика. 2011. Т. 9. № 4. С. 25–34.
27. Anousha N., Hossein-Nezhad A., Biramijamal F., Rahmani A., Maghbooli Z., Aghababaei E., Nemati S. Association study of estrogen receptor alpha gene polymorphisms with spontaneous abortion: is this a possible reason for unexplained spontaneous abortion? // BioMed. Research International. 2013. V. 2013. P. 6.
28. Clapauch R., Mourao A.F., Mecenas A.S., Maranhao P.A., Rossini A., Bouskela E. Endothelial function and insulin resistance in early postmenopausal women with cardiovascular risk factors: importance of ESR1 and NOS3 polymorphisms // PLoS One. 2014. V. 9. № 7. P. e103444.
29. Tang L., Xiang Q., Xiang J., Li J. The haplotypes GCA and ACA in ESR1 gene are associated with the susceptibility of recurrent spontaneous abortion (RSA) in Chinese Han: A case-control study and meta-analysis // Medicine. 2022. V. 101. № 21. P. e29168.
30. Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Третьякова Т.Б., Щедрина И.Д. Молекулярно-генетические и эпигенетические аспекты нарушения рецептивности эндометрия у женщин с низкой массой тела при рождении // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019. Т. 18. №. 4. С. 35–43.
31. Абрамовских О.С., Логинова Ю.В. Анализ полиморфных вариантов генов ESR1 и PGR у женщин с невынашиванием беременности // Медицинская генетика. 2022. Т. 21. №. 7. С. 4–7.