Г.А. Тихонова1, О.В. Котов2, А.А. Маркин3

1–3 ФГБУН Государственный научный центр Российской Федерации –
Институт медико-биологических проблем Российской академии наук (Москва, Россия)

3 andre_markine@mail.ru

Постановка проблемы. Особенностью современного этапа развития биомедицинской науки становится появление новых высокоточных методов исследования, обусловливающих прорыв в молекулярных и генетических технологиях,  способствующих развитию жесткой конкуренции как на научном, так и на финансовом поле. Особое значение в этой связи приобретают не только развитие и применение новых технологических приемов, но и способы защиты биоинформации, а также разработка международного и локального законодательства посвященного аспектам использования биомедицинских технологий и биоматериала.

Цель работы – систематизация данных о методах высокоточных исследований и их роль в идентификации биомаркеров, вопросов валидации и статистической обработки результатов исследований с использованием биомаркеров, юридических и нравственных аспектов использования биомедицинских технологий и биоматериала.

Результаты. Показано все множество высокоточных аналитических технологий, рассмотрены перспективы их использования в создании новых видов биомаркеров; обсуждены характеристики и границы применимости  методов исследования, относящихся к данным технологиям. Приведены основные принципы клинической и аналитической валидации разрабатываемых биомаркеров; рассмотрены наиболее информативные методы статистической обработки результатов исследований с использованием биомаркеров. В связи с тем, что технологии работы с биологическим материалом и анализ биоинформации приобретают все большую практическую ориентированность и являются средством правоприменения, рассмотрены юридические и нравственные аспекты данного рода деятельности.

Практическая значимость. Результаты, представленные в обзоре, могут послужить базисом для планирования медико-биологических, клинических и фармакологических исследований, а также явиться основой для биоэтической оценки проводимых экспериментов.

Тихонова Г.А., Котов О.В., Маркин А.А. Биомаркеры как инструменты медико-биологического мониторинга и контроля (Обзор литературы. Часть 2) // Технологии живых систем. 2023. T. 20. № 4. С. 5-18. DOI: https://doi.org/10.18127/j20700997-202304-01

1. Biomarkers and risk assessment: concepts and principles.IPCS. Environmental health criteria 155. Geneva: WHO, 1993. 82 p.
2. Biomarkers Definition Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2001. V. 69. № 3. P. 89–95.
3. Biomarkers Definition Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2001. V. 69. № 3. P. 89–95.
4. Право и бизнес: правовое пространство для развития бизнеса в России: Монография в 4-х томах / отв. ред. С.Д. Могилевский, Ю.Г. Лескова, С.А. Карелина, В.Д. Рузанова, О.В. Шмалий, О.А. Золотова, О.В. Сушкова. М.: Проспект. 2020. Т. 4. 624 с.
5. Крюкова Е.С., Рузанова В.Д. Правовое регулирование деятельности биобанков в России // Гражданское право. 2020. № 6. С. 39–42.
6. Лохов П.Г., Лисица А.В., Арчаков А.И. Метаболомный анализ крови: назначение, реализация, интерпретация данных // Биомедицинская химия. 2017. Т. 63. № 3. С. 232–240.
7. Пономарёва Н.Ю., Митьковский В.Г., Ямпольская Е.Н., Кочетков А.В. Генетические исследования для медицины экстремальных ситуаций (обзор литературы) // Медицина экстремальных ситуаций. 2017. Т. 4. № 62. С. 63–74.
8. Мошковский С.А. Омикс-биомаркеры и ранняя диагностика // Биомедицинская химия. 2017. Т. 63. № 5. С. 369–372.
9. Chen R., Mias G.I., Li-Pook-Than J., Jiang L. et al. Personal omics profiling reveals dynamic molecular and medical phenotypes // Cell. 2012. V. 148. № 6. P. 1293–1307.
10. Biomarkers and risk assessment: concepts and principles. IPCS. Environmental health criteria 155. Geneva: WHO. 1993. 82 p.
11. Human biomonitoring: facts and figures. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe. 2015. 104 p.
12. Gary W. Miller, Dean P. Jones. The Nature of nurture.Refining the definition of exposome // Toxicological sciences. 2014. № 1. Р. 1–2.
13. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г. Геном и мозг: фундаментальные исследования на службе практической медицины и клинической психологии // Личность в меняющемся мире: здоровье, адаптация, развитие. 2019. Т. 7. № 4. С. 688–701.
14. Konopka Genevieve, Daniel H. Geschwind. Human brain evolution: harnessing the genomics (r)evolution to link genes, cognition, and behavior // Neuron. 2010.V. 68. № 2. P. 231–244.
15. Сиротко И.И., Волобуев А.Н., Романчук П.И. Генетика и эпигенетика болезни Альцгеймера: новые когнитивные технологии и нейрокомуникаци // Бюллетень науки и практики. 2021. Т. 7. № 2. С. 89–111.
16. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis // The Lancet. 2013. V. 381. № 9875. P. 1371–1379.
17. Morgan T.M., Seeley E.H., Fadare O., Caprioli R.M. et al. Imaging the clear cell renal cell carcinoma proteome // J. Urol. 2013.
    V. 189. № 3. P. 1097–1103.
18. Изотов Б.Н., Козлов А.А., Диденко Е.С. и др. Методы химико-токсикологической диагностики в мониторинге ситуации с потреблением наркотиков в России // Наркология. 2004. №. 8. С. 33–36.
19. Жебентяев А.И., Каткова Е.Н. Современные иммунохимические методы анализа // Вестник фармации. 2013. Т.1. № 59. С. 81–88.
20. Бураковский Алесь. Иммунохимическая диагностика в определении биомаркеров заболеваний // Наука и инновации. 2014. Т. 6. № 136. С. 16–21.
21. Мальцева Л.Н., Мухаметова Л.И., Еремин С.А. Поляризационный флуоресцентный иммуноанализ для количественного определения органических соединений // Лаборатория и производство. 2020. Т. 6. № 15. С. 78–86.
22. Романова Т.С., Масальгова К.А., Плешакова Т.О и др. Наноэлектронные биосенсоры для диагностики онкологических заболеваний // Нанотехнологии: разработка, применение – XX1 век. 2020. T. 3. № 12. С. 53–61.
23. Ivanov Y.D., Pleshakova T., Malsagova K., et al. Highly sensitive protein detection by combination of atomic force microscopy fishing with charge generation and mass spectrometry analysis // FEBSJ. 2014. V. 281. № 20. P. 4705–4717.
24. Shugay M., Britanova O.V., Merzlyak E.M., et al. Towards error-free profiling of immune repertoires // Nat. Methods. 2014. V. 11. № 6. P. 653–655.
25. Hori S.S, Gambhir S.S. Mathematical model identifies blood biomarker-based early cancer detection strategies and limitations // Sci. Transl. Med. 2011. V. 3. № 109. P. 109–116.
26. Archakov A.I., Ivanov Y.D., Lisitsa A.V., Zgoda V.G. AFM fishing nanotechnology is the way to reverse the Avogadro number in proteomics // Proteomics. 2007. V. 7. № 1. P. 4–9.
27. Lisitsa A., Moshkovskii S., Chernobrovkin A., et al. Profiling proteoforms: promising follow-up of proteomics for biomarker discovery // Expert. Rev. Proteomics. 2014. V. 11. № 1. P. 121–129.
28. Trifonova O., Lokhov P., Archakov A. Postgenomics diagnostics: metabolomics approaches to human blood profiling // OMICS. 2013. V. 17. № 11. P. 550–559.
29. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Чехонин В.П., и др. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы // Вестник Российской академии наук. 2012. Т. 67. № 12. С. 4–12.
30. Лисица А.В., Пономаренко Е.А., Лохов П.Г., Арчаков А.И. Постгеномная медицина: альтернатива биомаркерам // Вестник РАМН. 2016. Т. 71. № 3. С. 255–260.
31. Report from the Surrogate to the Final Outcome Working Group to the Pharmaceutical Benefits Advisory Committee: a framework for evaluating proposed surrogate measures and their use to the submissions to PBAC. 24 Dec 2009.
32. Hlatky M.A., Greenland P., Arnett D.K., et al. Criteria for evaluation of novel markers of cardiovascular risk. A Scientific Statement from the AHA // Circulation. 2009. V. 119. P. 2408–2416.
33. Беневоленский Д.С. Биомаркеры в диагностике неотложных состояний // Научно-образовательный форум “Актуальные проблемы современной лабораторной диагностики”. Казань. 2011. C. 8–20.
34. Cummings J., Raynaud F., Jones L., Sugar R. et al. Fit-forpurpose biomarker method validation for application in clinical trials of anticancer drugs // Br. J. Cancer. 2010. V. 103. P. 1313–1317.
35. Helicobacter pylori. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. May 2021. 33 p.
36. Cohen J.D., Li L., Wang Y., Thoburn C., Afsari B., et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test // Science. 2018. V. 359. № 6378. P. 926–930.
37. Gohar A., Chong J.P.C., Liew O.W., et al. The prognostic value of highly sensitive cardiac troponin assays for adverse events in men and women with stable heart failure and a preserved vs. reduced ejection fraction // Eur. J. Heart Fail. 2017. V. 19. P. 1638–1647.
38. Giannitsis E., Becker M., Kurz K., Hess G. et al. High-sensitivity cardiac troponin T for early prediction of evolving non–ST-segment elevation myocardial infarction in patients with suspected acute coronary syndrome and negative troponin results on admission // Clinical chemistry. 2010. V. 56. № 4. P. 642–650.
39. Lee K.K., Bularga A., O’Brien R., Ferry A.V. et al. Troponin-Guided Coronary Computed Tomographic Angiography After Exclusion of Myocardial Infarction // Journal of the American College of Cardiology. 2021. V. 78. № 14. P. 1407–1417.
40. Григорьев С.Г., Лобзин Ю.В., Скрипченко Н.В. Роль и место логистической регрессии и ROC-анализа в решении медицинских диагностических задач // Журнал инфектологии. 2016. Т. 8. № 4. С. 36–45.
41. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика: Учеб. пособие / пер. с анг. под ред. В.П. Леонова. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2015. 216 с.
42. Аnderson D.C., Kodukula K. Biomarkers in pharmacology and drug discovery // Biochem. Pharmacol. 2014. V. 87. № 1. P. 172–188.
43. Grund B., Sabin C. Analysis of Biomarker Data: logs, odds ratios and ROC curves // Curr. Opin. HIV AIDS . 2010. V. 5. № 6. P. 473–479.
44. Dieterle F., Sistare F., Goodsaid F., et al. Renal biomarker qualification submission: a dialog between the FDA-EMEA and Predictive Safety Testing Consortium // Nat. Biotechnol. 2010. V. 28. № 5. P. 455–462.
45. Cook R.D., Weisberg S. Applied Regression Including Computing and Graphics. Minnesota: John Wiley and Sons. 1999. 593 p.
46. Наркевич А.Н., Виноградов К.А. Выбор метода для статистического анализа медицинских данных и способа графического представления результатов // Социальные аспекты здоровья населения. 2019. №. 4. С. 68–69.
47. Шитиков В.К., Розенберг Г.С. Рандомизация и бутстреп: статистический анализ в биологии и экологии с использованием R. Тольятти: Кассандра. 2013. 314 с.
48. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. М.: Практика. 1998. 459 с.
49. Богданов М.А., Картак В.М., Думчиков А.А., Фабарисова А.И. Статистическая оценка информативности биометрических признаков, полученных из электрокардиограмм // Российский кардиологический журнал 2018. № 7. С. 84–91.
50. Chorny A., Savyak R., Kondratov S. Development of a bootstrap-model for determining the release of medicinal preparations in the human organism // Восточно-Европейский журнал передовых технологий. 2017. Т. 3. № 6. С. 43–49.
51. Ларкин А.И. Труханов K.A. Оперативный анализ сложных медицинских состояний методами фотоники // Biomedical Photonics. 2018. Т. 7. № 1. С. 28–31.
52. Выучейская М.В., Крайнова И.Н., Грибанов А.В. Нейросетевые технологии в диагностике заболеваний (обзор) // Журнал медико-биологических исследований. 2018. Т. 6. № 3. С. 284–294.
53. Параскевопуло К.М., Наркевич А.Н., Виноградов К.А. Применение сверточных нейронных сетей для распознавания злокачественных новообразований на цифровых изображениях кожи // Технологии живых систем. 2021. T. 18. № 2. С. 31−38.
54. Гордиенко К.В., Новиков В.Е., Носовский А.М., Смирнова Т.А., Васильева Г.Ю. Перспективы использования методов нечеткой кластеризации в вопросе прогнозирования паттерна изменений содержания костного минерала после космических полетов // Биомедицинская радиоэлектроника. 2020. Т. 23. № 2. С. 50–56.
55. Аталян А.В., Кузьмин О.В., Гржибовский А.М., Сутурина Л.В. Использование rm-anova в программных средах r и SPSS на примере динамической оценки показателей углеводного обмена у пациенток с синдромом поликистозных яичников // Экология человека. 2019. № 3. С. 53–61.
56. Thulin M. Two-sample tests and one-way MANOVA for multivariate biomarker data with nondetects // Stat. Med. 2016. V. 35. № 20. P. 3623–3644.
57. Любимова Т.В., Горелова А.В. Решение задачи прогнозирования с помощью нейронных сетей // Инновационная наука. 2015. Т. 4. № 2. С. 39–43.
58. Наркевич А.Н., Мамедов Т.Х. Применение ансамблей классификационных математических моделей для повышения точности автоматизированной диагностики диабетической ретинопатии // Технологии живых систем. 2021. T. 18. № 4. С. 50−55.
59. Сергеев Ю.А., Стерлёва Е.А., Ниазян Д.А. Применение нейросетей в медицине. Сравнение методов нейросетевого и группового анализа патологий\// StudNet. 2021. Т. 4. № 9. С. 1–9.
60. Хасанов А.Г., Шайбаков Д.Г., Жернаков С.В., Меньшиков А.М. и др. Нейронные сети для прогнозирования динамики развития заболеваний // Креативная хирургия и онкология. 2020. № 3. С. 198–204.
61. Пржиленский В.И. Биобанкинг в структуре правового регулирования генетических исследований: опыт стран Северной Европы // Вестник Ун-та им. О. Е. Кутафина (МГЮА). 2021. Т. 7. № 83. С. 52–60.
62. Воронин М.В. Геномные исследования как проявление трансформации меры свободы в юридически значимом поведении // Вестник Ун-та им. О.Е. Кутафина (МГЮА). 2019. № 4. С. 152–159.
63. Рузанова В.Д., Беляков В.И. Правовые проблемы использования биологического материала и генетической информации в медицинских целях с применением геномных и омиксных технологий // Правовое государство: теория и практика. 2021.
    Т. 2. № 64. С. 39–51.
64. Указ Президента Российской Федерации от 11.03.2019 № 97 «Об Основах государственной политики Российской Федерации в области обеспечения химической и биологической безопасности на период до 2025 года и дальнейшую перспективу»
65. Постников А.Е., Никитина Е.Е. Теория и практика регулирования геномных исследований в Российской Федерации в контексте международно-правовых стандартов // Журнал зарубежного законодательства и сравнительного правоведения. 2020. № 5. С. 5–20.