Л.Х. Пастушкова¹, И.Н. Гончаров², Д.Н. Каширина³, А.Г. Гончарова4, И.М. Ларина5

1–5 Государственный научный центр Российской Федерации – Институт медико-биологических проблем РАН (Москва, Россия)

Постановка проблемы. Малочисленные и противоречивые данные о соcтоянии ангиогенеза в условиях космических полетов и модельных наземных экспериментов делают актуальным исследование связи ряда достоверно изменяющихся белков крови с процессами ангиогенеза.

Цель работы – поиск белков крови, связаннных с ангиогенезом, на первые сутки после 21-суточной иммерсии.

Результаты. Протеомными и биоинформационными методами исследовался протеом крови и анализировалась роль достоверно изменяющихся белков применительно к ангиогенезу после 21-суточной сухой иммерсии у десяти практически здоровых добровольцев. Выявлены однонаправленные изменения протеома применительно к регуляции ангиогенеза. Выделены 9 белков (витронектин, фибронектин, фибриноген, транстиретин, белок S, протромбин, аполипопротеин А1, кластерин, гаптоглобин), связанных с процессами ангиогенеза; их уровень достоверно изменялся (p < 0,01) к 21-м суткам пребывания добровольцев в сухой иммерсии. Установлены межбелковые связи и ассоциации.

Практическая значимость. Полученные данные представляют интерес для физиологов, кардиологов и специалистов в области космической биологии и медицины. Перспективно расширение протеомных исследований в данной области применительно к профилактике патологического ангиогенеза в условиях работ в экстремальных условиях, в том числе гермообъектах. 

Пастушкова Л.Х., Гончаров И.Н., Каширина Д.Н., Гончарова А.Г., Ларина И.М. Связь ряда достоверно изменяющихся белков крови с ангиогенезом после 21-суточной сухой иммерсии // Технологии живых систем. 2021.  Т. 18. № 1. С. 51–57. DOI: 10.18127/j20700997-202101-05.

1. Спринджук М.В. Ангиогенез // Журнал ONCOLOGY.RU. 2010.
2. Петрова Л.В., Кушлинский Н.Е., Ильина Л.В. Фактор роста эндотелия сосудов как показатель гипоксии тканей, его возможная роль в патогенезе плоского лишая слизистой оболочки рта // Вестник дерматологии и венерологии. 2004. № 5. С. 7–8.
3. Shi F., Wang Y.C., Hu Z.B., Xu H.Y., Sun J., Gao Y., Li X.T., Yang Ch.-B., Xie Ch., Li Ch.-F., Zhang S., Zhao J.-D., Cao X.-S., Sun X.-Q. Simulated Microgravity Promotes Angiogenesis through RhoA-Dependent Rearrangement of the Actin Cytoskeleton // Cell Physiol Biochem. 2017. V. 41. № 1. P. 227–238.
4. Козловская И.Б. Фундаментальные и прикладные задачи иммерсионных исследований // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2008. Т. 42. № 5. С. 3–8.
5. Пастушкова Л.Х., Пахарукова Н.А., Новоселова Н.М., Доброхотов И.В., Валеева О.А., Кусто М.-А., Ларина И.М. Прямое протеомное профилирование мочи и сыворотки крови человека в эксперименте с 5-суточной «сухой» иммерсией // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2012. Т. 46. № 4. С. 31–37.
6. Wang L., Zhang X., Pang N., Xiao L., Li Y., Chen N., Ren M., Deng X., Wu J. Glycation of vitronectin inhibits VEGF-induced angiogenesis by uncoupling VEGF receptor-2-αvβ3 integrin cross-talk. Cell Death Dis. 2015;6(6):e1796. Published 2015 Jun 25. 
7. Mathew J.G., Basehore S., Clyne A.M. Fluid Shear Stress and Fibroblast Growth Factor-2 Increase Endothelial Cell-Associated Vitronectin. Appl Bionics Biomech. 2017. V. 17. P. 9040161.
8. Dergilev K.V., Tsokolaeva Z.I., Beloglazova I.B., Ratbner, Parfyonova E. V. Urokinase Receptor Regulates Adhesion of Progenitor Cardiac Cells to Vitronectin. Bull ExpBiol Med. 2019. V. 167(3). P. 315–319.
9. Козлов А.А., Беркович А.Л., Качалова Н.Д., Сергеева Е.В., Простакова Т.М. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования плазменного гемостаза. М.: Российская академия медицинских наук. 2006. С. 24.
10. McKenzie J.M., Celander D.R., Guest M.M. Fibrinogen titer as an indicator of physiologic stability. Am. J. Physiol. 1963. V. 204. P. 42–44.
11. Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастрофы. М.: ИМА-ПРЕСС. 2013. 248 с.
12. Kuzichkin D.S., Markin A.A., Morukov B.V., Zhuravleva O.A., Zabolotskaya I.V., Vostrikova L.V. Effect of physical countermeasures against support load deficiency on the hemostasis system in an experiment with 7-day immersion. Aviakosm Ekolog Med. 2013. V. 47. № 3. P. 30–34.
13. Dahlbäck B. Vitamin K-Dependent Protein S: Beyond the Protein C Pathway. SeminThromb Hemost. 2018. V. 44(2). P. 176–184. 
14. Fraineau S., Monvoisin A., Clarhaut J. et al. The vitamin K-dependent anticoagulant factor, protein S, inhibits multiple VEGF-A-induced angiogenesis events in a Mer- and SHP2-dependent manner. Blood. 2012. V. 120(25). P. 5073–5083. DOI:10.1182/blood-2012-05-429183.
15. Жалялов А.С., Баландина А.Н., Купраш А.Д., Шривастава А., Шибеко А.М. Современные представления о системе фибринолиза и методах диагностики ее нарушений // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. Т. 16. № 1. С. 69‒82. 
16. Haruna Y., Hasegawa N., Imanaka K., Kawamoto S., Inoue A. Clinical Impact of Vitamin K Dosing on Sorafenib Treatment for Hepatocellular Carcinoma. J Cancer. 2017. V. 8(11). P. 1988–1994.
17. Hwang S., Lee D.H., Lee I.K., Park Y.M., Jo I. Far-infrared radiation inhibits proliferation, migration, and angiogenesis of human umbilical vein endothelial cells by suppressing secretory clusterin levels. Cancer Lett. 2014. V. 346(1). P. 74–83.
18. Basic J., Stojkovic S., Assadian A., et al. The Relevance of Vascular Endothelial Growth Factor, Hypoxia Inducible Factor-1 Alpha, and Clusterin in Carotid Plaque Instability.J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019. V. 28(6). P. 1540–1545.
19. Чумакова Г.А., Гриценко О.В., Веселовская Н.Г., Вахромеева Е.В., Козаренко А.А. Клиническое значение аполипопротеинов А и В. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. V. 10(6). С. 105–111.
20. Efthymiou G., Saint A., Ruff M., Rekad Z., Ciais D., Van Obberghen-Schilling E. Shaping Up the Tumor Microenvironment With Cellular Fibronectin. FrontOncol. 2020. V. 10. P. 641.
21. Neri D., Carnemolla B., Nissim A., et al. Targeting by affinity-matured recombinant antibody fragments of an angiogenesis associated fibronectin isoform. Nat Biotechnol. 1997. V. 15(12). P. 1271–1275.
22. Hielscher A., Ellis K., Qiu C., Porterfield J., Gerecht S. Fibronectin Deposition Participates in Extracellular Matrix Assembly and Vascular Morphogenesis. PLoSOne. 2016. V. 11(1). P. 14–67.
23. Копишинская С.В. Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018. № 10. С. 82–89.
24. Tanaka K., Essick E.E., Doros G., Tanriverdi K., Connors L.H., Seldin D.C., Sam F. Circulating matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in cardiac amyloidosis. J. Am. Heart Assoc. 2013. V. 2. № 2.
25. Fan G., Gu Y., Zhang J., et al. Transthyretin Upregulates Long Non-Coding RNA MEG3 by Affecting PABPC1 in Diabetic Retinopathy. Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20(24). P. 6313. Published 2019 Dec 13.
26. Shao J., Zhang Y., Fan G., Xin Y., Yao Y. Transcriptome analysis identified a novel 3-LncRNA regulatory network of transthyretin attenuating glucose induced hRECs dysfunction in diabetic retinopathy. BMC MedGenomics. 2019. V. 12(1). P. 134.
27. Ларина И.М. Гормональная регуляция // Орбитальная станция МИР. М.: Аником. 2002. Ч. I. Гл. 14. С. 603–606.
28. Oh M.K., Kim I.S. Involvement of placental growth factor upregulated via TGF-β1-ALK1-Smad1/5 signaling in prohaptoglobininduced angiogenesis.PLoSOne. 2019. V. 14(4). P. e0216289. Published 2019 Apr 29.
29. Cid M.C., Grant D.S., Hoffman G.S., Auerbach R., Fauci A.S., Kleinman H.K. Identification of haptoglobin as an angiogenic factor in sera from patients with systemic vasculitis. J. Clin. Invest. 1993. V. 91(3). P. 977–985.
30. Lu J., Wang Y., Yan M. et al. High serum haptoglobin level is associated with tumor progression and predicts poor prognosis in nonsmall cell lung cancer. Oncotarget. 2016. V. 7(27). P. 41758–41766.
31. Mariotti M., Maier J.A. Gravitational unloading induces an anti-angiogenic phenotype in human microvascular endothelial cells. J. Cell Biochem. 2008. V. 104(1). P. 129–135.
32. Seta F., Cohen R.A. The endothelium: paracrine mediator of aortic dissection. Circulation. 2014. V. 129(25). P. 2629–2632.
33. Crucian B. E., Zwart S.R., Mehta S. et al. Plasma cytokine concentrations indicate that in vivo hormonal regulation of immunity is altered during long-duration spaceflight. J. Interferon Cytokine Res. 2014. V. 34(10). P. 778–786.
34. Shi F., Wang Y.C., Hu Z.B., Xu H.Y., Sun J., Gao Y., Li X.T. et al. Simulated Microgravity Promotes Angiogenesis through RhoADependent Rearrangement of the Actin Cytoskeleton. Cell Physiol Biochem. 2017. V. 41. № 1. P. 227–238.
35. Buravkova L.B., Rudimov E.G., Andreeva E.R., Grigoriev A.I. The ICAM-1 expression level determines the susceptibility of human endothelial cells to simulated microgravity. J. Cell Biochem. 2018. V. 119. № 3. P. 2875–2885.