Л.Х. Пастушкова – 

д.б.н., вед. науч. сотрудник, ГНЦ РФ ИМБП РАН (Москва)

E-mail: lpastushkova@mail.ru 

А.Г. Гончарова – 

д.м.н., вед. науч. сотрудник, ГНЦ РФ ИМБП РАН (Москва) E-mail: Goncharova.anna@gmail.com  К.Д. Орлова −  мл. науч. сотрудник, лаборатория иммунологии, ГНЦ РФ ИМБП РАН (Москва) E-mail: unusual-ksu@yandex.ru

Д.Н. Каширина −  науч. сотрудник, ГНЦ РФ ИМБП РАН (Москва)

E-mail: daryakudryavtseva@mail.ru 

Н.Б. Захарова − 

д.м.н., профессор, кафедра клинической лабораторной диагностики,

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» E-mail: lipidgormon@mail.ru

А.С. Кононихин – 

к.ф.-м.н., вед. науч. сотрудник, ГНЦ РФ ИМБП РАН (Москва)

E-mail: alex.kononikhin@gmail.com А.Г. Бржозовский −  аспирант, ГНЦ РФ ИМБП РАН (Москва)

E-mail: agb.imbp@gmail.com

С.А. Пономарёв − 

к.м.н., вед. науч. сотрудник, зав. лабораторией физиологии иммунной системы, ГНЦ РФ ИМБП РАН (Москва) E-mail: dr.grey@bk.ru

И.М. Ларина – 

д.м.н., профессор, зав. лабораторией протеомики, ГНЦ РФ ИМБП РАН (Москва) E-mail: Irina.larina@gmail.com

Постановка проблемы. Несмотря на имеющиеся данные об изменении числа и активности иммунокомпетентных клеток после космических полетов различной продолжительности и модельных исследований остаются неясными механизмы происходящих изменений. 

Цель работы − выяснить роль протеома в изменениях иммунной системы. 

Результаты. Протеомными и биоинформационными методами исследовалась сопряженность белковых процессов, белков-регуляторов и Toll-рецепторов в условиях 17-суточной изоляции проекта «SIRIUS» у шести практически здоровых добровольцев. Несмотря на половые и генетические различия, на протяжении 17-суточного периода изоляции в гермообъекте выявлены однонаправленные изменения белковых регуляторов и взаимосвязанных с ними рецепторов звеньев иммунной системы. Выделены 10 белков, связанных с функциями клеточного звена иммунитета; уровень большинства из них достоверно изменялся (p < 0,01) через 17 суток пребывания добровольцев в гермообъекте. В процессе регуляции активности TLR4 участвуют семь белков, достоверно изменяющихся под влиянием факторов 2-недельной изоляции: FcRIII, MUC1, Galectin-3, Ficolin-2, APOA1, FLNA, FCGR3A. В процессе регуляции TLR2 участвует белок Clusterin. TLR9 связан с GDF15, а CD4 регулирует FLNA. 

Практическая значимость. Полученные данные представляют интерес для физиологов, иммунологов и специалистов в области космической биологии и медицины. Перспективно расширение протеомных исследований в данной области применительно к профилактике изменений иммунной системы в условиях работ в гермообъектах.

1. Majer O., Liu B., Barton G.M. Nucleic acid-sensing TLRs: trafficking and regulation // Curr Opin Immunol. 2017. № 44.  Р. 26−33.
2. Хаитов Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы: Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013. 280 с.
3. Morukov B., Rykova M., Antropova E. et al. T-cell immunity and cytokine production in cosmonauts after long-duration space flights // Acta Astronaut. 2011. V. 68. P. 739.
4. Ponomarev S., Kutko O., Rykova M., Kalinin S., Antropova E., Sadova A., Orlova K., Shulgina S. Changes in the cellular component of the human innate immunity system in short-term isolation // Acta Astronautica. 2020. V. 166. P. 89−92. 
5. Belavý D.L., Gast U., Daumer M., et al. Progressive adaptation in physical activity and neuromuscular performance during 520d confinement // PLoS One. 2013. V. 8. № 3. P. e60090. 
6. Агрон И.А., Автономов Д.М., Кононихин А.С., Попов И.А., Мошковский С.А., Николаев Е.Н. База данных по точным массово-временным меткам для хромато-масс-спектрометрического анализа протеома мочи // Биохимия. 2010. Т. 75. № 4. С. 598−605.
7. Camon E., Magrane M., Barrell D., Lee V., Dimmer E., Maslen J., Binns D., Harte N., Lopez R., Apweiler R. The Gene Ontology Annotation (GOA) Database: sharing knowledge in Uniprot with Gene Ontology // Nucleic Acids Res. 2011. V. 1; 32(Database issue):D262-6.
8. Ashburner M., Ball C.A., Blake J.A, Botstein D., Butler H., Cherry J.M., Davis A.P., Dolinski K., Dwight S.S., Eppig J.T., Harris M.A., Hill D.P., Issel-Tarver L., Kasarskis A., Lewis S., Matese J.C., Richardson J.E., Ringwald M., Rubin G.M., Sherlock G. Gene ontology: tool for the unification of biology //The Gene Ontology Consortium. Nat Genet. 2000. V. 25.  № 1. P. 25−29.
9. Perkins D.N., Pappin D.J., Creasy D.M., Cottrell J.S. Probability-based protein identification by searching sequence databases using mass spectrometry data // Electrophoresis. 1999. V. 20. № 18. P. 3551−3567.
10. Rock F.L., Hardiman G., Timans J.C., Kastelein R.A., Bazan J.F. A family of human receptors structurally related to Drosophila Toll // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 20; № 95(2). P. 588−593.
11. Tatematsu M., Yoshida R., Morioka Y., Ishii N., Funami K., Watanabe A., Saeki K., Seya T., Matsumoto M. Raftlin Controls Lipopolysaccharide-Induced TLR4 Internalization and TICAM-1 Signaling in a Cell Type-Specific Manner // J. Immunol. 2016. V. 1. № 196(9). P. 3865−3876. 
12. Estruch M., Bancells C., Beloki L., Sanchez-Quesada J.L., Ordóñez-Llanos J., Benitez S. CD14 and TLR4 mediate cytokine release promoted by electronegative LDL in monocytes //Atherosclerosis. 2013. V. 229. № 2. P. 356−362. 
13. Shalova I.N., Kajiji T., Lim J.Y., Gómez-Piña V., Fernández-Ruíz I., Arnalich F., Iau P.T., López-Collazo E., Wong S.C., Biswas S.K. CD16 regulated TRIF-dependent TLR4 response in human monocytes and their subsets // J. Immunol. 2012. V. 15. № 188(8). P. 3584−3593.
14. Hanson R.L., Hollingsworth M.A. Functional consequences of differential oglycosylation of MUC1, MUC4, and MUC16 (Downstream effects on signaling) // Biomolecules. 2016. V. 6. P. 1–21. 
15. Chang J.F., Zhao H.L., Phillips J., Greenburg G. The epithelial mucin, MUC1, is expressed on resting T lymphocytes and can function as a negative regulator of T cell activation // Cell. Immunol. 2000. V. 1. № 201(2). P. 83−88.
16. Kato K., Lillehoj E.P., Lu W., Kim K.C. MUC1. The First Respiratory Mucin with an Anti-Inflammatory Function // J. Clin. Med. 2017. V. 29. № 6(12). P. E110.
17. Than N.G., Romero R., Goodman M., Weckle A., Xing J., Dong Z., Xu Y., Tarquini F., Szilagyi A., Gal P., Hou Z., Tarca A.L., Kim C.J., Kim J.S., Haidarian S., Uddin M., Bohn H., Benirschke K., Santolaya-Forgas J., Grossman L.I., Erez O., Hassan S.S., Zavodszky P., Papp Z., Wildman D.E. A primate subfamily of galectins expressed at the maternal-fetal interface that promote immune cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 16. № 106(24). P. 9731−9736. 
18. Chauhan S., Kumar S., Jain A., Ponpuak M., Mudd M.H., Kimura T., Choi S.W., Peters R., Mandell M., Bruun J.A., Johansen T., Deretic V. TRIMs and Galectins Globally Cooperate and TRIM16 and Galectin-3 Co-direct Autophagy in Endomembrane Damage Homeostasis // Dev. Cell. 2016. V. 10. № 39(1). P. 13−27. 
19. Jovanovic M., Gajovic N., Zdravkovic N., Jovanovic M., Jurisevic M., Vojvodic D., Maric V., Arsenijevic A., Jovanovic I. Fecal Galectin-3: A New Promising Biomarker for Severity and Progression of Colorectal Carcinoma // Mediators Inflamm.  V. 4. P. 803−1328
20. Garlatti V., Belloy N., Martin L., Lacroix M., Matsushita M., Endo Y., Fujita T., Fontecilla-Camps J.C., Arlaud G.J., Thielens N.M., Gaboriaud C. Structural insights into the innate immune recognition specificities of L- and H-ficolins // EMBO J. 2007. V. 24. № 26(2). P. 623−633. 
21. Ding Q., Shen Y., Li D., Yang J., Yu J., Yin Z., Zhang X.L. Ficolin-2 triggers antitumor effect by activating macrophages and CD8+ T. cells // Clin Immunol. 2017. № 183. P. 145−157. 
22. Ferrara C., Grau S., Jäger C., Sondermann P., Brünker P., Waldhauer I., Hennig M., Ruf A., Rufer A.C., Stihle M., Umaña P., Benz J. Unique carbohydrate-carbohydrate interactions are required for high affinity binding between FcgammaRIII and antibodies lacking core fucose // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 2. № 108(31). P. 12669−12674. 
23. Pankhurst G., Wang X.L., Wilcken D.E., Baernthaler G., Panzenböck U., Raftery M., Stocker R. Characterization of specifically oxidized apolipoproteins in mildly oxidized high density lipoprotein // J. Lipid. Res. 2003 .V. 44. № 2. P. 349−355. 
24. Cheng A.M., Handa P., Tateya S., Schwartz J., Tang C., Mitra P., Oram J.F., Chait A., Kim F. Apolipoprotein A-I atenuates palmitate-mediated NF-κB activation by reducing Toll-like receptor-4 recruitment into lipid rafts // PLoS One. 2012. V. 7. № 3. P. e33917. 
25. Adams M., Simms R.J., Abdelhamed Z., Dawe H.R., Szymanska K., Logan C.V., Wheway G., Pitt E., Gull K., Knowles M.A., Blair E., Cross S.H., Sayer J.A., Johnson C.A. A meckelin-filamin A interaction mediates ciliogenesis // Hum. Mol. Genet. 2012. V. 15. № 21(6). P. 1272−1286.
26. Drage M.G., Pecora N.D., Hise A.G., Febbraio M., Silverstein R.L., Golenbock D.T., Boom W.H., Harding C.V. TLR2 and its co-receptors determine responses of macrophages and dendritic cells to lipoproteins of Mycobacterium tuberculosis // Cell. Immunol. 2009. V. 258. № 1. P. 29−37.
27. Clarke S.T., Green-Johnson J.M., Brooks S.P., Ramdath D.D., Bercik P., Avila C., Inglis G.D., Green J., Yanke L.J., Selinger L.B., Kalmokoff M. β2-1 Fructan supplementation alters host immune responses in a manner consistent with increased exposure to microbial components: results from a double-blinded, randomised, cross-over study in healthy adults // Br. J. Nutr. 2016. V. 28. № 115(10). P. 1748−1759. 
28. Andersen C.L., Schepeler T., Thorsen K., Birkenkamp-Demtroder K., Mansilla F., Aaltonen L.A., Laurberg S., Orntoft T.F. Clusterin expression in normal mucosa and colorectal cancer // Mol. Cell. Proteomics. 2007. № 6. P. 1039−1048.
29. Leong W.F., Chow V.T. Transcriptomic and proteomic analyses of rhabdomyosarcoma cells reveal differential cellular gene expression in response to enterovirus 71 infection // Cell Microbiol. 2006. V. 8. № 4. P. 565−580.
30. Li F.J., Schreeder D.M., Li R., Wu J., Davis R.S. FCRL3 promotes TLR9-induced B-cell activation and suppresses plasma cell differentiation // Eur. J. Immunol. 2013. V. 43, № 11. P. 2980−2992. 
31. Yokoyama-Kobayashi M., Saeki M., Sekine S., Kato S. Human cDNA encoding a novel TGF-beta superfamily protein highly expressed in placenta // J. Biochem. 1997. V. 122. № 3. P. 622−626.
32. Hsu J.Y., Crawley S., Chen M., Ayupova D.A., Lindhout D.A., Higbee J., Kutach A., Joo W., Gao Z., Fu D., To C., Mondal K., Li B., Kekatpure A., Wang M., Laird T., Horner G., Chan J., McEntee M., Lopez M., Lakshminarasimhan D., White A., Wang S.P., Yao J., Yie J., Matern H., Solloway M., Haldankar R., Parsons T., Tang J., Shen W.D., Alice Chen , Tian H., Allan B.B. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15 // Nature. 2017. V. 12. № 550(7675). P. 255−259. 
33. Никонова А.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Перспективы использования агонистов и антагонистов Toll-подобных рецепторов для профилактики и лечения вирусных инфекций // Медицинская иммунология. 2019. Т. 21. С. 397.
34. O’Neill L.A., Fitzgerald K.A., Bowie A.G. The Toll-IL-1 receptor adaptor family grows to five members // Trends Immunol. 2003. № 24. P. 286−290.
35. Uematsu S., Akira S. Toll-like receptors and innate immunity // J. Mol. Med. (Berl.) 2006. № 84. P. 712−725. 
36. Cui J., Chen Y., Wang H.Y., Wang R.F. Mechanisms and pathways of innate immune activation and regulation in health and cancer // Hum Vaccin Immunother. 2014. V.10. № 11. P. 3270−3285.