А.П. Бобков – ординатор, кафедра внутренних болезней, факультет фундаментальной медицины, 

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Л.Я. Французевич – ординатор, кафедра внутренних болезней, факультет фундаментальной  медицины, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Т.Н. Краснова – к.м.н., доцент, зав. кафедрой внутренних болезней, факультет фундаментальной  медицины, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Л.М. Самоходская – к.м.н., доцент, зав. отделением лабораторной диагностики, Медицинский  научно-образовательный центр Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова E-mail: eye93@mail.ru

Постановка проблемы. Применение в медицинской практике ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и самого АПФ как маркера активности саркоидоза с учетом открытых биологических функций данного белка и свойств фермента не до конца отражает возможный потенциал использования АПФ в клинике.

Известны многие функции в организме, требующие опосредованного или прямого участия АПФ. Однако в настоящее время ангиотензин-превращающий фермент рассматривают в первую очередь с точки зрения его эффектов на сердечно-сосудистую систему и возможности их фармакологической коррекции. Это наглядно отражено в списке анатомо-терапевтической и химической классификации лекарственных средств, поддерживаемой Всемирной организацией здравоохранения, где зарегистрировано уже 16 международных непатентованных названий ингибиторов АПФ, включающих код C09, т. е. веществ, действующих на ренинангиотензиновую систему (РАС).

Вместе с тем функции АПФ в организме настолько разнообразны, что упрощенное понимание его роли только как компонента РАС излишне редуцировано. Знание малоизвестных функций энзима позволяет в полной мере оценить весь потенциал АПФ, который отчасти уже сегодня реализован в экспериментальных исследованиях и имеет высокую вероятность оказаться полезным в клинической практике в качестве новой терапевтической мишени у отдельного круга онкологических больных, диагностического маркера ряда заболеваний и средства контроля лечения у определенных пациентов.

Цель работы – раскрыть малоизвестные функции энзима, отчасти обосновать ценность особенностей АПФ как предполагаемого маркера многих заболеваний (помимо наиболее известного в клинической практике саркоидоза), предположить использование некоторых кинетических параметров АПФ, которые могут быть полезны для ведения отдельных групп пациентов в клинике, а также привести данные о возможности использования фермента в качестве новой терапевтической мишени.

Результаты. На основании проведенного анализа данных научной литературы (90 публикаций) выполнено описание известных функций фермента в организме, а также представлены новые методы и идеи эксплуатации в клинической практике ангиотензин-превращающего фермента, среди которых большим потенциалом в лечении онкобольных после радиотерапии обладает использование N домен-специфических ингибиторов АПФ, а перспективными диагностическими маркерами выступают методы конформационного фингерпринтинга молекулы фермента и количественного определения степени ингибирования АПФ. Последнее направление предваряет обратную связь между назначением ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и контроля за эффективностью данной терапии.

Практическая значимость. Информация, представленная в обзоре научной литературы, может быть полезна для специалистов биологического и клинического профилей, поскольку описывает не только известные в настоящее время функции АПФ, но и приводит существующие исследовательские направления по использованию в практической медицине данного фермента как ценного диагностического ресурса и новой терапевтической мишени.

1. Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Steffensen R., Sorensen T.I., Jensen G., Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism: ischemic heart disease and longevity in 10,150 individuals. A case-referent and retrospective cohort study based on the Copenhagen City Heart Study // Circulation. 1997. V. 95. № 10. P. 2358–67.
2. Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: metaanalyses of small and large studies in whites // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2000. V. 20. № 2. P. 484–92.
3. Becker J.C., Houben R., Schrama D., Voigt H., Ugurel S., Reisfeld R.A. Mouse models for melanoma: a personal perspective // Exp. Dermatol. 2010. V. 19. № 2. P. 157–64.
4. Bernstein K.E., Ong F.S., Blackwell W.L., Shah K.H., Giani J.F., Gonzalez-Villalobos R.A., Shen X.Z., Fuchs S., Touyz R.M. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of angiotensin-converting enzyme // Pharmacol. Rev. 2013. V. 65. № 1. P. 1–46.
5. Cambien F., Poirier O., Lecerf L., Evans A., Cambou J.P., Arveiler D., Luc G., Bard J.M., Bara L., Ricard S., et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. 1992. V. 359. № 6396. P. 641–4.
6. Charrier S., Michaud A., Badaoui S., Giroux S., Ezan E., Sainteny F., Corvol P., Vainchenker W. Inhibition of angiotensin Iconverting enzyme induces radioprotection by preserving murine hematopoietic short-term reconstituting cells // Blood. 2004. V. 104. № 4. P. 978–85.
7. Chen Z., Deddish P.A., Minshall R.D., Becker R.P., Erdos E.G., Tan F. Human ACE and bradykinin B2 receptors form a complex at the plasma membrane // Faseb j. 2006. V. 20. № 13. P. 2261–70.
8. Chisi J.E., Briscoe C.V., Ezan E., Genet R., Riches A.C., Wdzieczak-Bakala J. Captopril inhibits in vitro and in vivo the proliferation of primitive haematopoietic cells induced into cell cycle by cytotoxic drug administration or irradiation but has no effect on myeloid leukaemia cell proliferation // Br. J. Haematol. 2000. V. 109. № 3. P. 563–70.
9. Cole J., Quach D.L., Sundaram K., Corvol P., Capecchi M.R., Bernstein K.E. Mice lacking endothelial angiotensinconverting enzyme have a normal blood pressure // Circ. Res. 2002. V. 90. № 1. P. 87–92.
10. Cole J.M., Khokhlova N., Sutliff R.L., Adams J.W., Disher K.M., Zhao H., Capecchi M.R., Corvol P., Bernstein K.E. Mice lacking endothelial ACE: normal blood pressure with elevated angiotensin II // Hypertension. 2003. V. 41. № 2. P. 313–21.
11. Craiu A., Akopian T., Goldberg A., Rock K.L. Two distinct proteolytic processes in the generation of a major histocompatibility complex class I-presented peptide // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1997. V. 94. № 20. P. 10850–5.
12. Dalbeth N., Edwards J., Fairchild S., Callan M., Hall F.C. The non-thiol angiotensin-converting enzyme inhibitor quinapril suppresses inflammatory arthritis // Rheumatology (Oxford). 2005. V. 44. № 1. P. 24–31.
13. Danilov S., Savoie F., Lenoir B., Jeunemaitre X., Azizi M., Tarnow L., Alhenc-Gelas F. Development of enzyme-linked immunoassays for human angiotensin I converting enzyme suitable for large-scale studies // J. Hypertens. 1996. V. 14. № 6. P. 719–27.
14. Danilov S.M., Balyasnikova I.V., Albrecht R.F., 2nd, Kost O.A. Simultaneous determination of ACE activity with 2 substrates provides information on the status of somatic ACE and allows detection of inhibitors in human blood // J. Cardiovasc Pharmacol. 2008. V. 52. № 1. P. 90–103.
15. Danilov S.M., Balyasnikova I.V., Danilova A.S., Naperova I.A., Arablinskaya N.E., Borisov S.E., Metzger R., Franke F.E., Schwartz D.E., Gachok I.V., Trakht I.N., Kost O.A., Garcia J.G. Conformational fingerprinting of the angiotensin Iconverting enzyme (ACE). 1. Application in sarcoidosis // J. Proteome Res. 2010. V. 9. № 11. P. 5782–93.
16. Danilov S.M., Tikhomirova V.E., Kryukova O.V., Balatsky A.V., Bulaeva N.I., Golukhova E.Z., Bokeria L.A., Samokhodskaya L.M., Kost O.A. Conformational fingerprint of blood and tissue ACEs: Personalized approach // PLoS One. 2018. V. 13. № 12. P. e0209861.
17. Danilov S.M., Tikhomirova V.E., Metzger R., Naperova I.A., Bukina T.M., Goker-Alpan O., Tayebi N., Gayfullin N.M., Schwartz D.E., Samokhodskaya L.M., Kost O.A., Sidransky E. ACE phenotyping in Gaucher disease // Mol. Genet. Metab. 2018. V. 123. № 4. P. 501–510.
18. Davis T.A., Landauer M.R., Mog S.R., Barshishat-Kupper M., Zins S.R., Amare M.F., Day R.M. Timing of captopril administration determines radiation protection or radiation sensitization in a murine model of total body irradiation // Exp. Hematol. 2010. V. 38. № 4. P. 270–81.
19. Deddish P.A., Jackman H.L., Skidgel R.A., Erdos E.G. Differences in the hydrolysis of enkephalin congeners by the two domains of angiotensin converting enzyme // Biochem. Pharmacol. 1997. V. 53. № 10. P. 1459–63.
20. Ebina M., Takahashi T., Chiba T., Motomiya M. Cellular hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscles underlying bronchial asthma. A 3-D morphometric study // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. V. 148. № 3. P. 720–6.
21. Ehlers M.R., Chen Y.N., Riordan J.F. Purification and characterization of recombinant human testis angiotensin-converting enzyme expressed in Chinese hamster ovary cells // Protein. Expr. Purif. 1991. V. 2. № 1. P. 1–9.
22. Ehlers M.R., Fox E.A., Strydom D.J., Riordan J.F. Molecular cloning of human testicular angiotensin-converting enzyme: the testis isozyme is identical to the C-terminal half of endothelial angiotensin-converting enzyme // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1989. V. 86. № 20. P. 7741–5.
23. Eisenlohr L.C., Bacik I., Bennink J.R., Bernstein K., Yewdell J.W. Expression of a membrane protease enhances presentation of endogenous antigens to MHC class I-restricted T lymphocytes // Cell. 1992. V. 71. № 6. P. 963–72.
24. Fujimura T., Yokota M., Kato S., Hirayama H., Tsunekawa A., Inagaki H., Takatsu F., Nakashima N., Yamada Y. Lack of association of angiotensin converting enzyme gene polymorphism or serum enzyme activity with coronary artery disease in Japanese subjects // Am. J. Hypertens. 1997. V. 10. № 12 Pt 1. P. 1384–90.
25. Gordon S., Taylor P.R. Monocyte and macrophage heterogeneity // Nat. Rev. Immunol. 2005. V. 5. № 12. P. 953–64.
26. Gribouval O., Gonzales M., Neuhaus T., Aziza J., Bieth E., Laurent N., Bouton J.M., Feuillet F., Makni S., Ben Amar H., Laube G., Delezoide A.L., Bouvier R., Dijoud F., Ollagnon-Roman E., Roume J., Joubert M., Antignac C., Gubler M.C. Mutations in genes in the renin-angiotensin system are associated with autosomal recessive renal tubular dysgenesis // Nat. Genet. 2005. V. 37. № 9. P. 964–8.
27. Griffin S.A., Brown W.C., MacPherson F., McGrath J.C., Wilson V.G., Korsgaard N., Mulvany M.J., Lever A.F. Angiotensin II causes vascular hypertrophy in part by a non-pressor mechanism // Hypertension. 1991. V. 17. № 5. P. 626-35.
28. Guzik T.J., Hoch N.E., Brown K.A., McCann L.A., Rahman A., Dikalov S., Goronzy J., Weyand C., Harrison D.G. Role of the T cell in the genesis of angiotensin II induced hypertension and vascular dysfunction // J. Exp. Med. 2007. V. 204. № 10. P. 2449–60.
29. Hoch N.E., Guzik T.J., Chen W., Deans T., Maalouf S.A., Gratze P., Weyand C., Harrison D.G. Regulation of T-cell function by endogenously produced angiotensin II // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009. V. 296. № 2. P. R208–16.
30. Johnson A.D., Newton-Cheh C., Chasman D.I., Ehret G.B., Johnson T., Rose L., Rice K., Verwoert G.C., Launer L.J., Gudnason V., Larson M.G., Chakravarti A., Psaty B.M., Caulfield M., van Duijn C.M., Ridker P.M., Munroe P.B., Levy D. Association of hypertension drug target genes with blood pressure and hypertension in 86,588 individuals // Hypertension. 2011. V. 57. № 5. P. 903–10.
31. Jokubaitis V.J., Sinka L., Driessen R., Whitty G., Haylock D.N., Bertoncello I., Smith I., Peault B., Tavian M., Simmons P.J. Angiotensin-converting enzyme (CD143) marks hematopoietic stem cells in human embryonic, fetal, and adult hematopoietic tissues // Blood. 2008. V. 111. № 8. P. 4055–63.
32. Jones E.S.W., Lesosky M., Blockman M., Castel S., Decloedt E.H., Schwager S.L.U., Sturrock E.D., Wiesner L., Rayner B.L. Therapeutic drug monitoring of amlodipine and the Z-FHL/HHL ratio: Adherence tools in patients referred for apparent treatment-resistant hypertension // S. Afr. Med. J. 2017. V. 107. № 10. P. 887–891.
33. Junot C., Gonzales M.F., Ezan E., Cotton J., Vazeux G., Michaud A., Azizi M., Vassiliou S., Yiotakis A., Corvol P., Dive V. RXP 407, a selective inhibitor of the N-domain of angiotensin I-converting enzyme, blocks in vivo the degradation of hemoregulatory peptide acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro with no effect on angiotensin I hydrolysis // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001.  V. 297. № 2. P. 606–11.
34. Kehoe P.G., Passmore P.A. The renin-angiotensin system and antihypertensive drugs in Alzheimer's disease: current standing of the angiotensin hypothesis? // J. Alzheimers Dis. 2012. V. 30. Suppl 2. P. S251–68.
35. Kintscher U., Wakino S., Kim S., Fleck E., Hsueh W.A., Law R.E. Angiotensin II induces migration and Pyk2/paxillin phosphorylation of human monocytes // Hypertension. 2001. V. 37. № 2 Pt 2. P. 587–93.
36. Kohlstedt K., Brandes R.P., Muller-Esterl W., Busse R., Fleming I. Angiotensin-converting enzyme is involved in outside-in signaling in endothelial cells // Circ. Res. 2004. V. 94. № 1. P. 60–7.
37. Kohlstedt K., Kellner R., Busse R., Fleming I. Signaling via the angiotensin-converting enzyme results in the phosphorylation of the nonmuscle myosin heavy chain IIA // Mol. Pharmacol. 2006. V. 69. № 1. P. 19–26.
38. Kohlstedt K., Shoghi F., Muller-Esterl W., Busse R., Fleming I. CK2 phosphorylates the angiotensin-converting enzyme and regulates its retention in the endothelial cell plasma membrane // Circ. Res. 2002. V. 91. № 8. P. 749–56.
39. Kondoh G., Tojo H., Nakatani Y., Komazawa N., Murata C., Yamagata K., Maeda Y., Kinoshita T., Okabe M., Taguchi R., Takeda J. Angiotensin-converting enzyme is a GPI-anchored protein releasing factor crucial for fertilization // Nat. Med. 2005. V. 11. № 2. P. 160–6.
40. Kramers C., Danilov S.M., Deinum J., Balyasnikova I.V., Scharenborg N., Looman M., Boomsma F., de Keijzer M.H., van Duijn C., Martin S., Soubrier F., Adema G.J. Point mutation in the stalk of angiotensin-converting enzyme causes a dramatic increase in serum angiotensin-converting enzyme but no cardiovascular disease // Circulation. 2001. V. 104. № 11. P. 1236–40.
41. Krege J.H., Kim H.S., Moyer J.S., Jennette J.C., Peng L., Hiller S.K., Smithies O. Angiotensin-converting enzyme gene mutations, blood pressures, and cardiovascular homeostasis // Hypertension. 1997. V. 29. № 1 Pt 2. P. 150–7.
42. Kunisawa J., Shastri N. The group II chaperonin TRiC protects proteolytic intermediates from degradation in the MHC class I antigen processing pathway // Mol. Cell. 2003. V. 12. № 3. P. 565–76.
43. Lanz T.V., Ding Z., Ho P.P., Luo J., Agrawal A.N., Srinagesh H., Axtell R., Zhang H., Platten M., Wyss-Coray T., Steinman L. Angiotensin II sustains brain inflammation in mice via TGF-beta // J. Clin. Invest. 2010. V. 120. № 8. P. 2782–94.
44. Leatham E., Barley J., Redwood S., Hussein W., Carter N., Jeffery S., Bath P.M., Camm A. Angiotensin-1 converting enzyme (ACE) polymorphism in patients presenting with myocardial infarction or unstable angina // J. Hum. Hypertens. 1994. V. 8. № 8. P. 635–8.
45. Leuschner F., Panizzi P., Chico-Calero I., Lee W.W., Ueno T., Cortez-Retamozo V., Waterman P., Gorbatov R., Marinelli B., Iwamoto Y., Chudnovskiy A., Figueiredo J.L., Sosnovik D.E., Pittet M.J., Swirski F.K., Weissleder R., Nahrendorf M. Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents the release of monocytes from their splenic reservoir in mice with myocardial infarction // Circ. Res. 2010. V. 107. № 11. P. 1364–73.
46. Linnebank M., Kesper K., Jeub M., Urbach H., Wullner U., Klockgether T., Schmidt S. Hereditary elevation of angiotensin converting enzyme suggesting neurosarcoidosis // Neurology. 2003. V. 61. № 12. P. 1819–20.
47. Mantovani A., Sica A., Sozzani S., Allavena P., Vecchi A., Locati M. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization // Trends Immunol. 2004. V. 25. № 12. P. 677–86.
48. Marcic B., Deddish P.A., Jackman H.L., Erdos E.G., Tan F. Effects of the N-terminal sequence of ACE on the properties of its C-domain // Hypertension. 2000. V. 36. № 1. P. 116–21.
49. McKay S., de Jongste J.C., Saxena P.R., Sharma H.S. Angiotensin II induces hypertrophy of human airway smooth muscle cells: expression of transcription factors and transforming growth factor-beta1 // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1998. V. 18. № 6. P. 823–33.
50. Millar E.A., Angus R.M., Hulks G., Morton J.J., Connell J.M., Thomson N.C. Activity of the renin-angiotensin system in acute severe asthma and the effect of angiotensin II on lung function // Thorax. 1994. V. 49. № 5. P. 492–5.
51. Millar E.A., Nally J.E., Thomson N.C. Angiotensin II potentiates methacholine-induced bronchoconstriction in human airway both in vitro and in vivo // Eur. Respir. J. 1995. V. 8. № 11. P. 1838–41.
52. Murakami N., Chauhan V.P., Elzinga M. Two nonmuscle myosin II heavy chain isoforms expressed in rabbit brains: filament forming properties, the effects of phosphorylation by protein kinase C and casein kinase II, and location of the phosphorylation sites // Biochemistry. 1998. V. 37. № 7. P. 1989–2003.
53. Murakami N., Healy-Louie G., Elzinga M. Amino acid sequence around the serine phosphorylated by casein kinase II in brain myosin heavy chain // J. Biol. Chem. 1990. V. 265. № 2. P. 1041–7.
54. Naftilan A.J. The role of angiotensin II in vascular smooth muscle cell growth // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. V. 20. Suppl 1. P. S37–40.
55. Nakai K., Itoh C., Miura Y., Hotta K., Musha T., Itoh T., Miyakawa T., Iwasaki R., Hiramori K. Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese // Circulation. 1994. V. 90. № 5. P. 2199–202.
56. Natesh R., Schwager S.L., Sturrock E.D., Acharya K.R. Crystal structure of the human angiotensin-converting enzymelisinopril complex // Nature. 2003. V. 421. № 6922. P. 551–4.
57. Nesterovitch A.B., Hogarth K.D., Adarichev V.A., Vinokour E.I., Schwartz D.E., Solway J., Danilov S.M. Angiotensin Iconverting enzyme mutation (Trp1197Stop) causes a dramatic increase in blood ACE // PLoS One. 2009. V. 4. № 12. P. e8282.
58. O’Donnell C.J., Lindpaintner K., Larson M.G., Rao V.S., Ordovas J.M., Schaefer E.J., Myers R.H., Levy D. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study // Circulation. 1998. V. 97. № 18. P. 1766–72.
59. Okunuki Y., Usui Y., Nagai N., Kezuka T., Ishida S., Takeuchi M., Goto H. Suppression of experimental autoimmune uveitis by angiotensin II type 1 receptor blocker telmisartan // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009. V. 50. № 5. P. 2255–61.
60. Okwan-Duodu D., Datta V., Shen X.Z., Goodridge H.S., Bernstein E.A., Fuchs S., Liu G.Y., Bernstein K.E. Angiotensinconverting enzyme overexpression in mouse myelomonocytic cells augments resistance to Listeria and methicillin-resistant Staphylococcus aureus // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. № 50. P. 39051–60.
61. Platten M., Youssef S., Hur E.M., Ho P.P., Han M.H., Lanz T.V., Phillips L.K., Goldstein M.J., Bhat R., Raine C.S., Sobel R.A., Steinman L. Blocking angiotensin-converting enzyme induces potent regulatory T cells and modulates TH1- and TH17-mediated autoimmunity // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2009. V. 106. № 35. P. 14948–53.
62. Ramsay S.G., Dagg K.D., McKay I.C., Lipworth B.J., McSharry C., Thomson N.C. Investigations on the renin-angiotensin system in acute severe asthma // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. № 12. P. 2766–71.
63. Ricciardolo F.L., Timmers M.C., Sont J.K., Folkerts G., Sterk P.J. Effect of bradykinin on allergen induced increase in exhaled nitric oxide in asthma // Thorax. 2003. V. 58. № 10. P. 840–5.
64. Rice G.I., Thomas D.A., Grant P.J., Turner A.J., Hooper N.M. Evaluation of angiotensin-converting enzyme (ACE), its homologue ACE2 and neprilysin in angiotensin peptide metabolism // Biochem. J. 2004. V. 383. № Pt 1. P. 45–51.
65. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin Iconverting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. V. 86. № 4. P. 1343–6.
66. Sagawa K., Nagatani K., Komagata Y., Yamamoto K. Angiotensin receptor blockers suppress antigen-specific T cell responses and ameliorate collagen-induced arthritis in mice // Arthritis Rheum. 2005. V. 52. № 6. P. 1920–8.
67. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R., Stender M., Perz S., Keil U., Lorell B.H., Riegger G.A. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy // N. Engl. J. Med. 1994.  V. 330. № 23. P. 1634–8.
68. Semmler A., Stein R.W., Caplan L., Danilov S.M., Klockgether T., Linnebank M. Hereditary hyper-ACE-emia due to the Pro1199Leu mutation of somatic ACE as a potential pitfall in diagnosis: a first family outside Europe // Clin. Chem. Lab. Med. 2006. V. 44. № 9. P. 1088–9.
69. Shen X.Z., Billet S., Lin C., Okwan-Duodu D., Chen X., Lukacher A.E., Bernstein K.E. The carboxypeptidase ACE shapes the MHC class I peptide repertoire // Nat. Immunol. 2011. V. 12. № 11. P. 1078–85.
70. Shen X.Z., Li P., Weiss D., Fuchs S., Xiao H.D., Adams J.A., Williams I.R., Capecchi M.R., Taylor W.R., Bernstein K.E. Mice with enhanced macrophage angiotensin-converting enzyme are resistant to melanoma // Am. J. Pathol. 2007. V. 170. № 6. P. 2122–34.
71. Shen X.Z., Lukacher A.E., Billet S., Williams I.R., Bernstein K.E. Expression of angiotensin-converting enzyme changes major histocompatibility complex class I peptide presentation by modifying C termini of peptide precursors // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. № 15. P. 9957–65.
72. Silva-Filho J.L., Souza M.C., Henriques M., Morrot A., Savino W., Nunes M.P., Caruso-Neves C., Pinheiro A.A. AT1 receptormediated angiotensin II activation and chemotaxis of T lymphocytes // Mol. Immunol. 2011. V. 48. № 15–16. P. 1835–43.
73. Simpson E., Roopenian D. Minor histocompatibility antigens // Curr. Opin. Immunol. 1997. V. 9. № 5. P. 655–61.
74. Smithies O., Kim H.S., Takahashi N., Edgell M.H. Importance of quantitative genetic variations in the etiology of hypertension // Kidney Int. 2000. V. 58. № 6. P. 2265–80.
75. Soubrier F., Alhenc-Gelas F., Hubert C., Allegrini J., John M., Tregear G., Corvol P. Two putative active centers in human angiotensin I-converting enzyme revealed by molecular cloning // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1988. V. 85. № 24. P. 9386–90.
76. Swirski F.K., Nahrendorf M., Etzrodt M., Wildgruber M., Cortez-Retamozo V., Panizzi P., Figueiredo J.L., Kohler R.H., Chudnovskiy A., Waterman P., Aikawa E., Mempel T.R., Libby P., Weissleder R., Pittet M.J. Identification of splenic reservoir monocytes and their deployment to inflammatory sites // Science. 2009. V. 325. № 5940. P. 612–6.
77. Takeuchi F., Yamamoto K., Katsuya T., Sugiyama T., Nabika T., Ohnaka K., Yamaguchi S., Takayanagi R., Ogihara T., Kato N. Reevaluation of the association of seven candidate genes with blood pressure and hypertension: a replication study and meta-analysis with a larger sample size // Hypertens. Res. 2012. V. 35. № 8. P. 825–31.
78. Tikhomirova V.E., Kost O.A., Kryukova O.V., Golukhova E.Z., Bulaeva N.I., Zholbaeva A.Z., Bokeria L.A., Garcia J.G.N., Danilov S.M. ACE phenotyping in human heart // PLoS One. 2017. V. 12. № 8. P. e0181976.
79. Wei L., Alhenc-Gelas F., Corvol P., Clauser E. The two homologous domains of human angiotensin I-converting enzyme are both catalytically active // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. № 14. P. 9002–8.
80. Wei L., Alhenc-Gelas F., Soubrier F., Michaud A., Corvol P., Clauser E. Expression and characterization of recombinant human angiotensin I-converting enzyme. Evidence for a C-terminal transmembrane anchor and for a proteolytic processing of the secreted recombinant and plasma enzymes // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. № 9. P. 5540–6.
81. Wei L., Clauser E., Alhenc-Gelas F., Corvol P. The two homologous domains of human angiotensin I-converting enzyme interact differently with competitive inhibitors // J. Biol. Chem. 1992. V. 267. № 19. P. 13398–405.
82. Williams T.A., Danilov S., Alhenc-Gelas F., Soubrier F. A study of chimeras constructed with the two domains of angiotensin I-converting enzyme // Biochem. Pharmacol. 1996. V. 51. № 1. P. 11–4.
83. Woodman Z.L., Schwager S.L., Redelinghuys P., Chubb A.J., van der Merwe E.L., Ehlers M.R., Sturrock E.D. Homologous substitution of ACE C-domain regions with N-domain sequences: effect on processing, shedding, and catalytic properties // Biol. Chem. 2006. V. 387. № 8. P. 1043–51.
84. Zambidis E.T., Park T.S., Yu W., Tam A., Levine M., Yuan X., Pryzhkova M., Peault B. Expression of angiotensin-converting enzyme (CD143) identifies and regulates primitive hemangioblasts derived from human pluripotent stem cells // Blood. 2008. V. 112. № 9. P. 3601–14.
85. Kramers C., Deinum J. [Increased serum activity of angiotensin-converting enzyme (ACE): indication of sarcoidosis? A 'Bayesian' approach] // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2003. V. 147. № 11. P. 473–6.
86. Skidgel R.A., Erdos E.G. Novel activity of human angiotensin I converting enzyme: release of the NH2- and COOH-terminal tripeptides from the luteinizing hormone-releasing hormone // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1985. V. 82. № 4. P. 1025–9.
87. Данилов С. Конформационный фингепринтинг с помощью моноклональных антител (ан примере ангиотензинпревращающего фермента-АПФ) // Молекулярная биология. 2017. Т. 51. № 6. C. 1046–1061.
88. Кузнецова Т., Гаврилов Д., Самоходская Л., Ребриков Д., Морозова С., Макаревич П., Колотвин А., Балацкий А., Постнов А., Бойцов С. Ассоциация клинических и генетических факторов с гипертрофией левого желудочка при артериальной гипертонии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. Т. 6. № 3. 
89. Садекова О.Н., Князева И., Яровая Е., Радзинский В., Демидова Е., Самоходская Л., Ткачук В. Роль системных нарушений в формировании гестационных осложнений и их генетическая составляющая // Акушерство и гинекология. 2012. № 4–2. C. 21–28.
90. Халфорд-Князева И.П., Радзинский В.Е., Самоходская Л.М., Яровая Е.Б. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии // Доктор. ру. 2013. № 7–1. C. 58–66.