М.Р. Ахметшина –
ассистент, кафедра физиологии и общей патологии, факультет фундаментальной медицины,
МГУ им. М.В. Ломоносова
E-mail: akhmetshinamar@gmail.com
М.П. Морозова –
к.б.н., ассистент, кафедра физиологии и общей патологии, факультет фундаментальной медицины,
МГУ им. М.В. Ломоносова
С.А. Гаврилова –
к.б.н., доцент, кафедра физиологии и общей патологии, факультет фундаментальной медицины,
МГУ им. М.В. Ломоносова
Е.В. Лукошкова –
д.б.н., научн. сотрудник, кафедра физиологии и общей патологии, факультет фундаментальной
медицины, МГУ им. М. В. Ломоносова
М.В. Сидорова –
к.х.н., руководитель лаборатории синтеза пептидов,
Институт экспериментальной кардиологии РКНПК МЗ РФ (Москва)
Т.Л. Красникова –
д.б.н., Институт экспериментальной кардиологии РКНПК МЗ РФ (Москва)
В.Б. Кошелев –
д.б.н., профессор, зав. кафедрой физиологии и общей патологии, факультет фундаментальной
медицины, МГУ им. М.В. Ломоносова

Постановка проблемы. В работе исследовали влияние пептида IX, структурного фрагмента МСР-1, ускоряющего и усиливающего воспаление в острые сроки после ишемии-реперфузии, на работоспособность сердца через 72 ч и 28 сут после инфаркта миокарда у крыс.

Экспериментальные методы. Инфаркт миокарда моделировали перевязкой левой коронарной артерии, пептид IX вводили внутрисердечной инъекцией в момент операции, контрольной группе крыс вводили эквивалентный объем физиологического раствора. Через 2,5 ч проводили реперфузию. Параметры гемодинамики оценивали через 72 ч и
28 сут после операции: частота сердечных сокращений, среднее артериальное давление, систолическое и диастолическое давление в левом желудочке сердца, индексы сократимости и расслабления миокарда в покое и в ответ на введение добутамина. Исследовали изменение регуляции работы сердца со стороны вегетативной нервной системы в покое и в ответ на воздействие холодом до операции и на фоне введения пептида через 24 ч, 72 ч и 28 сут после ишемии-реперфузии.

Результаты, практическое применение и новые задачи. Пептид IX обладал кардиопротекторным эффектом в острые сроки после операции: в ответ на введение добутамина усиливались реакции ЧСС, сократимость миокарда как в целом, так и непосредственно не затронутого ишемией, частично восстанавливалась функция расслабления. В отставленный период после операции различия между инфарктным контролем и группой с пептидом стирались. Таким образом, ускорение воспаления при ишемии-реперфузии за счет воздействия на моноциты и макрофаги демонстрирует ранний кардиопротекторный эффект. Для разработки концепции регулируемого воспаления при инфаркте миокарда требуются дальнейшие исследования.

1. Neri M., Riezzo I., Pascale N., Pomara C., Turillazzi E. Ischemia/Reperfusion Injury following Acute Myocardial Infarction: A Critical Issue for Clinicians and Forensic Pathologists // Mediators Inflamm. 2017. V. 2017. № 1. P. 1–14. DOI: 10.1155/2017/7018393.
2. Prabhu S.D., Frangogiannis N.G. The Biological Basis for Cardiac Repair After Myocardial Infarction: From Inflammation to Fibrosis // Circ Res. 2016. V. 119. № 1. P. 91–112. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.303577.
3. Gombozhapova A., Rogovskaya Y., Shurupov V., Rebenkova M., Kzhyshkowska J., Popov S.V. et al. Macrophage activation and polarization in post-infarction cardiac remodeling // Journal of Biomedical Science. 2017. № 24. P. 1–11. DOI: 10.1186/s12929-017-0322-3.
4. Yonggang Ma, Mouton A.J., Lindsey M.L. Cardiac macrophage biology in the steady-state heart, the aging heart, and following myocardial infarction // Transl Res. 2018. V. 191. P. 15–28. DOI: 10.1016/j.trsl.2017.10.001.
5. Gentek R., Hoeffel G. The Innate Immune Response in Myocardial Infarction, Repair, and Regeneration // Adv. Exp. Med. Biol. 2017. V. 1003.
   P. 251–272. DOI: 10.1007/978-3-319-57613-8_12.
6. Deshmane S.L., Kremlev S., Amini S., Sawaya B.E. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview // J. Interferon Cytokine Res. 2009. V. 29. № 6. P. 313–326.
7. O'Connor T., Borsig L., Heikenwalder M. // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2015. V. 15. № 2. P. 105–18. DOI: 10.1089/jir.2008.0027.
8. Niu J., Jin Z., Kim H., Kolattukudy P.E. MCP-1-induced protein attenuates post-infarct cardiac remodeling and dysfunction through mitigating NF-κB activation and suppressing inflammation-associated microRNA expression // Basic Res. Cardiol. 2015. P. 110–26. DOI: 10.1007/s00395-015-0483-8.
9. Sidorova M.V., Molokoedov A.S., Aref’eva T.I., Kukhtina N.B., Krasnikova T.L., Bespalova Zh.D., Bushuev V.N. Peptide fragments and structural analogues of chemokine MCP-1: Synthesis and effect on the MCP-1-induced migration of mononuclear cells // J. Bioorgan. Chem. 2004. V. 30. № 6. P. 523–533. DOI: 10.1023/B:RUBI.0000049768.98894.f5.
10. Arefieva T.I., Sokolov V.O., Pylaeva E.A., Kukhtina N.B., Potekhina A.V., Ruleva N.Y., Sidorova M.V., Bespalova Zh.D., Azmuko A.A., Krasnikova T.L. The peptide fragment (29–40 amino acid sequence) of monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) stimulates the migration of monocytes in vivo and promotes wound healing // Dokl Biol Sci. 2012. V. 446. P. 327–330.
11. Krasnikova T.L., Arefieva T.I., Melekhov M.G., Kukhtina N.B., Sidorova M.V., Molokoedov A.S., Bushuev V.N., Bespalova Zh.D., Chazov E.I. The peptide of sequence 66–77 of monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) is an inhibitor of inflammation in experimental animals // Dokl. Biol. Sci. 2005. V. 404. P. 402–405.
12. Akhmetshina M.R., Berdalin A.B., Gavrilova S.A. Dynamics of the inflammatory response in infarcted rat myocardium in ischemia-reperfusion model. Morphometric analysis // Technologies of Living Systems. 2015. V. 12. № 1. P. 24–33. DOI: 10.13140/RG.2.1.2552.2722.
13. Akhmetshina M.R., Berdalin A.B., Morozova M.P., Buravkov S.V., Bespalova Zh.D., Sidorova M.V., Aref’eva T.I., Krasnikova T.L., Gavrilova S.A. The influence of peptide fragments 29–40 and 65–76 of MCP-1 on the morphological characteristics of rat myocardium in ischemia-reperfusion // Ross. Fiziol. Zh. n.a. I.M. Sechenova. 2015. V.101. № 7. P. 789–803.
14. Akhmetshina M.R., Sharova M.V., Berdalin A.B., Sidorova M.V., Gavrilova S.A. The influence of peptides IX and X, which are fragments of chemokine MCP-1, on rats weight, mortality and myocardium morphology on a model of ischemia-reperfusion // Technologies of Living Systems. 2017. V. 14. № 6. P. 48–54. PMID: 26591052.
15. Selye H., Bajusz E., Grasso S., Mendell P. Simple techniques for the surgical occlusion of coronary vessels in the rat // Angiology. 1960. № 11.
    P. 398–407. DOI: 10.1177/000331976001100505.
16. Gavrilova S., Markov M., Berdalin A., Kurenkova A., Koshelev V. Changes in Sympathetic Innervation of the Heart in Rats with Experimental Myocardial Infarction. Effect of Semax // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017. V. 163. № 5. P. 617–619. doi: 10.1007/s10517-017-3862-3.
17. Morozova M.P., Lukoshkova E.V., Gavrilova S.A. Heart rate variability estimation features in rats // Ross. Fiziol. Zh. n.a. I.M. Sechenova. 2015.
    V. 101. № 3. P. 291–307.
18. de Lemos J.A., Morrow D.A., Blazing M.A., Jarolim P., Wiviott S.D., Sabatine M.S. et al. Serial measurement of monocyte chemoattractant protein-1 after acute coronary syndromes: results from the A to Z trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. № 50. P. 2117–2124.
    DOI: 10.1016/j.jacc.2007.06.057.
19. Hayashidani S., Tsutsui H., Shiomi T., Ikeuchi M., Matsusaka H., Suematsu N. et al. Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction // Circulation. 2003. № 108. P. 2134–2140.
    DOI: 10.1161/01.CIR.0000092890.29552.22.
20. Kaikita K., Hayasaki T., Okuma T., Kuziel W. A., Ogawa H., Takeya M. Targeted deletion of CC chemokine receptor 2 attenuates left ventricular remodeling after experimental myocardial infarction // Am. J. Pathol. 2004. № 165. P. 439–447. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63309-3.
21. Ma Y., Mouton A.J., Lindsey M.L. Cardiac macrophage biology in the steady-state heart, the aging heart, and following myocardial infarction // Transl Res. 2018. № 191. P. 15–28. DOI: 10.1016/j.trsl.2017.10.001.
22. Morimoto H., Takahashi M., Izawa A., Ise H., Hongo M., Kolattukudy P. E., Ikeda U. Cardiac overexpression of monocyte chemoattractant protein-1 in transgenic mice prevents cardiac dysfunction and remodeling after myocardial infarction // Circ. Res. 2006. № 99. P. 891–899. DOI: 10.1161/01.RES.0000246113.82111.2d.
23. Dewald O., Zymek P., Winkelmann K., Koerting A., Ren G., Abou-Khamis T. et al. CCL2/Monocyte Chemoattractant Protein-1 regulates inflammatory responses critical to healing myocardial infarcts // Circ. Res. 2005. № 96. P. 881–889. DOI: 10.1161/01.RES.0000163017.13772.3a
24. Chen B., Frangogiannis N.G. Macrophages in the Remodeling Failing Heart // Circ Res. 2016. V. 119. № 7. P. 776–8. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309624.
25. Kalogeris T., Baines C.P., Krenz M., Korthuis R.J. Ischemia/Reperfusion. Compr Physiol. 2016. V. 7. № 1. P. 113–170. DOI: 10.1002/cphy.c160006.
26. Holness C.L., Simmons D.L. Molecular cloning of CD68, a human macrophage marker related to lysosomal glycoproteins // Blood. 1993. V. 81. № 6. P.1607-13. PMID: 7680921.
27. Cheng B., Chen H.C., Chou I.W., Tang T.W., Hsieh P.C. Harnessing the early post-injury inflammatory responses for cardiac regeneration //
    J. Biomed. Sci. 2017. № 24. P. 1–9. DOI: 10.1186/s12929-017-0315-2.
28. Yano M., Ikeda Y., Matsuzaki M. Altered intracellular Ca2+ handling in heart failure // J. Clin. Invest. 2005. V. 115. № 3. P. 556–64. DOI: 10.1172/JCI24159.
29. Sadredini M., Danielsen T.K., Aronsen J.M., Manotheepan R., Hougen K., Sjaastad I., Stokke M.K. Beta-Adrenoceptor Stimulation Reveals Ca2+ Waves and Sarcoplasmic Reticulum Ca2+ Depletion in Left Ventricular Cardiomyocytes from Post-Infarction Rats with and without Heart Failure // PLoS One. 2016. № 11. P. 1–18. DOI: 10.1371/journal.pone.0153887.
30. Yano M., Yamamoto T., Kobayashi S., Ikeda Y., Matsuzaki M. Defective Ca2+ cycling as a key pathogenic mechanism of heart failure // Circ. J. 2008. V. 72. Suppl. A. P. A22–30.