М.Р. Ахметшина – ассистент кафедры, кафедра физиологии и общей патологии, факультет фундаментальной медицины, 

МГУ им. М.В. Ломоносова

E-mail: akhmetshinamar@gmail.com

М.П. Морозова –  

к.б.н., ассистент кафедры, кафедра физиологии и общей патологии, факультет фундаментальной  медицины, МГУ им. М.В. Ломоносова

E-mail: mormasha@gmail.com

Е.В. Лукошкова – 

д.б.н., науч. сотрудник, лаборатория экспериментальной патологии сердца, 

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии 

Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва)

E-mail: elena.lukoshkova@gmail.com

М.В. Овчинников – 

к.х.н., вед. науч. сотрудник, Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии  Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва)

М.В. Сидорова – 

к.х.н., руководитель лаборатории синтеза пептидов, 

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии  Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва)

E-mail: peptide@cardio.ru

Т.Л. Красникова –  

д.б.н., Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии  Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва)

E-mail: tlkrasnikova@gmail.com

С.А. Гаврилова – 

к.б.н., доцент, зам. декана факультета, кафедра физиологии и общей патологии, 

факультет фундаментальной медицины, МГУ им. М.В. Ломоносова E-mail: sgavrilova@mail.ru

Изучали влияние пептида X, фрагмента МСР-1 (65-76 а.о.), ингибитора миграции моноцитов в область воспаления, на гемодинамические параметры и вариабельность ритма сердца (ВРС) в модели ишемии-реперфузии (ИР) миокарда у крыс. Инфаркт миокарда моделировали наложением лигатуры на левую коронарную артерию (ЛКА) на 2,5 ч с последующей реперфузией. Пептид X вводили в подъязычную вену (35,7 мкг/кг в объеме 250 мкл/кг) сразу после лигирования ЛКА. Контрольной инфарктной группе вводили 0,9%-ный раствор NaCl эквивалентно. Гемодинамическое исследование проводили через 72 ч и 28 сут после ИР в покое и на фоне инфузии ацетилхолина (1; 3; 6; 9; 12 мкг/кг·мин), добутамина (1; 2; 3; 4,5; 6 мкг/кг·мин) и фенилэфрина (3; 6; 9; 12; 15 мкг/кг·мин). Прямым методом в аорте регистрировали среднее значение артериального давления (АДср); через датчик давления Millar, имплантированный в левый желудочек сердца – +/–(dP/dT)max. Анализ ВРС проводили по 5-минутным фрагментам электрокардиограммы (ЭКГ) до и после холодового воздействия за неделю до ИР, через 24 ч, 72 ч и 28 сут после ИР; рассчитывали параметры: общей ВРС

(RRSD), вклад парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) в общую ВРС – RMSSD, pNN3 и RRAvgSD.

После ИР развивались признаки сердечной недостаточности: практически все параметры гемодинамики были снижены по сравнению с интактными животными, как в острые, так и в отставленные сроки. Пептид X в острые сроки после ИР снижал прирост частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на инфузию добутамина, а через 28 сут – уменьшал ответы параметров +/–(dP/dTmax). Пептид X усиливал снижение АДср в ответ на инфузию ацетилхолина через 72 ч после ИР, при этом не влиял на величину индекса сократимости миокарда. Пептид X уменьшал вклад симпатического и парасимпатического отделов ВНС в общую ВРС на сердце в отставленный период.

1. Lu X., Kwong J.Q., Molkentin J.D., Bers D.M. Individual Cardiac Mitochondria Undergo Rare Transient Permeability Transition Pore Openings // Circ. Res. 2016. № 118. P. 834–841. 
2. Konstantinidis K., Whelan R.S., Kitsis R.N. Mechanisms of cell death in heart disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012. № 32. P. 1552–562.
3. Sciarretta S. Yee D., Ammann P., Nagarajan N., Volpe M., Frati G., Sadoshima J. Role of NADPH oxidase in the regulation of autophagy in cardiomyocytes // Clin Sci (Lond) 2015. V. 128. P. 387–403.832. 
4. Oerlemans M.I., Koudstaal S., Chamuleau S.A., de Kleijn D.P., Doevendans P.A., Sluijter J.P. Targeting cell death in the reperfused heart: Pharmacological approaches for cardioprotection // Int. J. Cardiol. 2013. № 165. P. 410–422. 
5. Kalogeris T., Baines C.P., Krenz M., Korthuis R.J. Ischemia/Reperfusion // Compr. Physiol. 2016. V. 7. № 1. P. 113–170.
6. Prabhu S.D., Frangogiannis N.G. The Biological Basis for Cardiac Repair After Myocardial Infarction: From Inflammation to Fibrosis // Circ. Res. 2016. V. 119. № 1. P. 91–112.
7. White G.E., Iqbal A.J., Greaves D.R. CC Chemokine Receptors and Chronic Inflammation—Therapeutic Opportunities and Pharmacological Challenges // Pharmacol. Rev. 2013. V. 65. P. 47–89.
8. Nian M., Lee P., Khaper N., Liu P. Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling // Circ. Res. 2004.  V. 94. P. 1543–1553. 
9. Franca C. et al. Monocyte subtypes and the CCR2 chemokine receptor in cardiovascular disease // Clinical Science. 2017. V. 131. P. 1215–1224.
10. Frodermann V., Nahrendorf M. Macrophages and Cardiovascular Health // Physiol. Rev. 2018. V. 98. № 4. P. 2523–2569. 
11. Tapp L.D. et al. The CD14 + + CD16 + monocyte subset and monocyte-platelet interactions in patients with ST-elevation myocardial Michaudinfarction // J. Thromb. Haemost. 2012. V. 10. P. 1231–1241.
12. Bianconi V., Sahebkar A., Atkin S.L., Pirro M. The regulation and importance of monocyte chemoattractant protein-1 // Curr. Opin. Hematol. 2018. V. 25. № 1. P. 44–51.
13. Chen B., Frangogiannis N.G. Immune cells in repair of the infarcted myocardium // Microcirculation. 2017. V. 24. № 1.  P. 12305. 
14. Chen B., Frangogiannis N.G. Macrophages in the Remodeling Failing Heart // Circ Res. 2016. V. 119. № 7. P. 776–778.
15. Walsh R.A. Molecular Mechanisms of Cardiac Hypertrophy and Failure // 1st. Edition. USA: CRC Press. 2005. V. 784. 
16. Красникова Т.Л. и др. Влияние пептидного фрагмента (65–76) С – концевого домена моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1) на взаимодействие МСР-1 с гепарином // ДАН. 2010. Т. 433. № 1. C. 559–562. 
17. Красникова Т.Л. и др. Ингибитор воспаления, пептидный фрагмент (65–76) моноцитарного хемотаксического белка -1 (МСР-1), препятствует связыванию МСР-1 с гепарином // Биологические мембраны. 2011. Т. 28. № 1. С. 68–76. 
18. Красникова Т.Л. и др. Пептид последовательности 66–77 моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1) – ингибитор воспаления у экспериментальных животных // Доклады РАН. 2005. Т. 404. № 4. C. 551–554. 
19. Кухтина Н.Б. и др. Влияние синтетического пептида 65-76 МСР-1на формирование неоинтимы после баллонного повреждения у крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2008. Т. 94. № 1. C. 27–36. 
20. Сидорова М.В. и др. Пептидный фрагмент 66–77 моноцитарного белка-1 и его ретро-энантио-аналог ингибируют миграцию клеток in vivo и in vitro// Биоорганическая химия. 2006. Т. 32. № 2. С. 161–168. 
21. Сидорова М.В. и др. Пептидные фрагменты хемокина MCP-1, их структурные аналоги и их влияние на MCP-1опосредованную миграцию моноцитарных клеток // Биоорганическая химия. 2004. Т. 30. № 6. С. 582–593.
22. Чазов Е.И. и др. Ингибирование миграции моноцитов и гранулоцитов in vivo последовательности 65–76 моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1) // Доклады РАН. 2006. Т. 411. № 2. C. 270–272. 
23. Selye H., Bajusz E., Grasso S., Mendell P. Simple technique for the surgical occlusion of coronary vessel in the rat // Angiology. 1960. V. 11. № 3. P. 398–405. 
24. Гаврилова С.А., Голубева А.В., Липина Т.В. и др. Кардиопротекторный эффект пептидного препарата семакс в условиях экспериментального ишемического и реперфузионного повреждения миокарда // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2008. Т. 7. № 3. С. 71–79. 
25. Гаврилова С.А., Голубева А.В., Липина Т.В. и др. Протекторное влияние пептида семакс на процессы ремоделирования миокарда и развитие сердечной недостаточности у крыс в отставленный постинфарктный период // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2006. № 11. С. 1305–1321.
26. Морозова М.П., Лукошкова Е.В., Гаврилова С.А. Особенности оценки вариабельности ритма сердца у крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2015. № 3. С. 291–307. 
27. Dewald O., Zymek P., Winkelmann K., Koerting A., Ren G., Abou-Khamis T., Michael L.H., Rollins B.J., Entman M.L., Frangogiannis N.G. // Circ. Res. 2005. № 96. P. 881–889.
28. Morimoto H., Takahashi M., Izawa A., Ise H., Hongo M., Kolattukudy P. E., Ikeda U. Cardiac overexpression of monocyte chemoattractant protein-1 in transgenic mice prevents cardiac dysfunction and remodeling after myocardial infarction // Circ. Res. 2006. № 99. P.891–899.
29. Christia P., Frangogiannis N.G. Targeting inflammatory pathways in myocardial infarction // Eur. J. Clin. Invest. 2013.  V. 43. № 9. P. 986–995.
30. Ахметшина М.Р., Бердалин А.Б., Гаврилова С.А. Динамика воспалительного ответа в инфарктном миокарде крыс в модели ишемии-реперфузии. Морфометрический анализ // Технологии живых систем. 2015. Т. 12. № 1. С. 24–33. 
31. Ахметшина М.Р., Бердалин А.Б., Морозова М.П., Буравков С.В., Беспалова Ж.Д., Сидорова М.В., Арефьева Т.И., Красникова Т.Л., Гаврилова С.А.Влияние пептидных фрагментов 29–40 и 65–76 МСР-1 на морфологические характеристики миокарда крыс при ишемии-реперфузии // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2015. Т. 101. № 7. С. 789–803. 
32. Исхакова М.Р., Шарова М.В., Бердалин А.Б., Сидорова М.В., Гаврилова С.А. Влияние пептидов IX и Х, фрагментов хемокина МСР-1, на изменение массы, смертности крыс и морфологии миокарда в модели ишемии-реперфузии // Технологии живых систем. 2017. Т. 14. № 6. C. 48–54. 
33. Kaye D.M. et al. Neurochemical evidence of cardiac sympathetic activation and increased central nervous system norepinephrine turnover in severe congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. V. 23. P. 570–578. 
34. Esler M., Jennings G., Lambert G., Meredith I., Horne M., Eisenhofer G. Overflow of catecholamine neurotransmitters to the circulation: source, fate, and functions // Physiol. Rev. 1990. V. 70. P. 963–985. 
35. Bristow M. Antiadrenergic therapy of chronic heart failure: surprises and new opportunities // Circulation. 2003. V. 107.  P. 1100–1102. 
36. Konstantinidis K., Whelan R.S., Kitsis R.N. Mechanisms of cell death in heart disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012. V. 32. P. 1552–1562.
37. Jardine D.L. et al. Decrease in cardiac output and muscle sympathetic activity during vasovagal syncope // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002. V. 282. № 5. P. H1804–1809.
38. Jiang Y-H. et al. Cardiac dysregulation and myocardial injury in a 6-hydroxydopamine-induced rat model of sympathetic denervation // PLoS One. 2015. V. 10. P. 1–19. 
39. Ziegler K.A. Local sympathetic denervation attenuates myocardial inflammation and improves cardiac function after myocardial infarction in mice // Cardiovasc. Res. 2018. V. 114. P. 291–299. 
40. Backs J. et al. The neuronal norepinephrine transporter in experimental heart failure: evidence for a posttranscriptional downregulation // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. V. 33. P. 2001. № 33. P. 461–472. 
41. Pieske B., Houser S.R. [Na+]i handling in the failing human heart // Cardiovasc. Res. 2003. V. 57. № 4. P. 874–886.
42. Gray R.P., McIntyre H., Sheridan D.S., Fry C.H. Intracellular sodium and contractile function in hypertrophied human and guinea-pig myocardium // Pflugers. Arch. 2001. V. 442. № 1. P. 117–123.
43. Wrigley B.J., Shantsila E., Tapp, L.D., Lip, G.Y. CD14 + + CD16 + monocytes in patients with acute ischaemic heart failure // Eur. J. Clin. Invest. 2013. V. 43. P. 121–130.
44. Skrzeczynska-Moncznik J. et al. Peripheral blood CD14 high CD16 + monocytes are main producers of IL-10 // Scand. J. Immunol. 2008. V. 67. P. 152–159. 
45. Wang J. et al. Effect of CCR2 inhibitor-loaded lipid micelles on inflammatory cell migration and cardiac function after myocardial infarction // Int. J. Nanomedicine. 2018. V. 13. P. 6441–6451.
46. Gordon S., Taylor P.R. Monocyte and macrophage heterogeneity // Nat. Rev. Immunol. 2005. V. 5. № 12. P. 953–964.