С.В. Смирнов1

1 Самарский государственный медицинский университет (г. Самара, Россия)
1 s.v.smirnov@samsmu.ru

Постановка проблемы. Цисплатин и карбоплатин используются как противоопухолевые средства с середины XX столетия. Примерно тогда же появились и платиносодержащие препараты следующего, второго поколения – оксалиплатин и циклоплатам. Однако препараты первого поколения продолжают широко применяться в клинике. Кроме того, они актуальны в качестве матрицы для создания новых противобластомных средств.

Клиническая практика базируется на фундаментальных знаниях, поэтому при лечении больных всегда важно знать конкретный принцип биотерапевтического действия используемых препаратов, их фармакодинамику, что на сегодняшний день полностью изучено далеко не у всех препаратов. В онкологии особенно важно учитывать побочное действие медикаментов, так как основная масса веществ, используемых в химиотерапии, как правило, оказывает на организм выраженное токсическое действие.

Цель. Исследовать механизм включения апоптоза клеток экспериментально – на модели ингибирования фосфорилирования аминокислоты L-серина как одного из возможных механизмов, регулирующих фосфорилирование проапоптотического белка BAD [либо BNIP3 и Nix (Bnip3-like, Bnip3L), гомологичных белков семейства BCL-2] по остатку 136-Ser, что не должно вести к диссоциации комплекса BCL-2/BCL-X и, как следствие, потере белком своей проапоптотической функции [1−11].

Результаты. Охарактеризован цисплатин с биохимической точки зрения (строение, способ проникновения в клетку, влияние на клетку в целом). Рассмотрен еще один механизм действия платиносодержащих препаратов на примере цисплатина/параплатина в разрезе оценки свойств препаратов последнего поколения платины четырехвалентной с координационным ядром цисплатина. Определены перспективы совершенствования таргетной химиотерапии с использованием платины − показан один из возможных способов индукции в онкогенно измененных клетках биохимических механизмов апоптоза.

Практическая значимость. Предложенный способ активации апоптоза в онкоклетках может рассматриваться как одна из возможных моделей для таргетного синтеза соединений с заданными свойствами, способных усилить действие препаратов с ядром двухвалентной платины до желаемого биотерапевтического эффекта с участием фосфоновой кислоты.

Смирнов С.В. Моделирование биохимических процессов в фармакодинамике препаратов платины (Pt (ΙΙ/ΙV) // Нанотехнологии: разработка, применение – XXI век. 2026. Т. 18. № 1. С. 40–46. DOI: https://doi.org/10.18127/j22250980-202601-04

1. Горбунова А.С., Денисенко Т.В., Япрынцева М.А., Пивнюк А.Д., Приказчикова Т.А., Гогвадзе В.Г., Животовский Б. BNIP3 как регулятор цисплатин-индуцированного апоптоза // Биохимия. 2020. Т. 85(10). С. 1464–1473. DOI: 10.31857/S0320972520100127.
2. Пушкарчук А.Л., Безъязычная Т.В., Поткин В.И. и др. Квантово-химическое моделирование противоопухолевых конъюгатов цисплатина и наноуглеродных структур // Сб. статей «Наноструктуры в конденсированных средах». Минск: Институт тепло- и массообмена им. А. В. Лыкова НАН Беларуси. 2018. С. 93−97.
3. Дикусар Е.А., Пушкарчук А.Л., Солдатов А.Г. и др. Квантово-химическое моделирование трехкомпонентных систем: цисплатин или карбоплатин-фуллеренол-хинин и сложных эфиров хинина // Сб. статей «Фуллерены и наноструктуры в конденсированных средах». Минск: Институт тепло- и массообмена имени А.В. Лыкова НАН Беларуси. 2024. С. 57–60.
4. Li A., Wang R. Ингибирование тирозинкиназы Src понижает стволовость и отменяет резистентность к цисплатину клеток немелкоклеточного рака лёгких // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2024. Т. 178. № 10. С. 468–475. DOI 10.47056/0365-9615-2024-178-10-468-475.
5. Гиневский Д.А., Ижевский П.В., Шейно И.Н., Левитова Д.Г. Моделирование фармакокинетических процессов распределения цисплатина в опухолевых тканях // Медицинская генетика. 2020. Т. 19. № 6(215). С. 106−108. DOI 10.25557/2073-7998.2020.06.106-108.
6. Чихиржина Е.В., Старкова Т.Ю., Костылева Е.И., Поляничко А.М. Влияние цисплатина на взаимодействие ДНК с ядерными белками HMGB1 и HMGB2 // Цитология. 2018. Т. 60. № 11. С. 923−926. DOI 10.1134/S0041377118110135.
7. Гаспарян М.Э., Бычков М.Л., Яголович А.В., Кирпичников М.П., Долгих Д.А. Влияние цисплатина на цитотоксичность противоопухолевого цитокина TRAIL и его рецепторселективного мутантного варианта DR5-B // Докл. Академии наук РАН. 2017. C. 613−617. DOI: 10.7868/s0869565217350237.
8. Гаспарян М.Э., Домнина Л.В., Иванова О.Ю., Изюмов Д.С., Ломакин А.Ю., Попова Е.Н., Черняк Б.В. Ингибиторы цитоскелета в комбинации с TRAIL индуцируют апоптоз в резистентных клетках карциномы HeLa с гиперэкспрессией белка Bcl-2 // Биохимия. 2008. Т. 73(3). С. 440−445.
9. Островская Л.А., Корман Д.Б., Блюхтерова Н.В., Фомина М.М., Рыкова В.А. Абзаева К.А. Сравнительное экспериментальное изучение противоопухолевой активности аурумакрила и цитостатиков различного механизма действия // Биофизика. 2020. Т. 65(2). С. 360−366.
10. Вострикова С.М., Гринев А.Б., Гогвадзе В.Г. Активные формы кислорода и антиоксиданты в канцерогенезе и терапии опухолей // Биохимия. 2020. Т. 85(10). С. 1474−1488.
11. Жданов Д.Д., Покровский В.С., Орлова Е.В., Орлова В.С., Покровская М.В., Александрова С.С., Соколов Н.Н. Внутриклеточная локализация апоптотической эндонуклеазы EndoG и сплайс-вариантов каталитической субъединицы теломеразы hTERT // Биохимия. 2017. Т. 82(8). С. 1163−1175.
12. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. В 2-х томах, изд. 2-е. М.: Бином. 2008. 784 с.
13. Махнев М.И., Полякова А.А. Использование цисплатина в химиотерапии: сравнение с традиционными препаратами / Молодой исследователь 2025 // Сб. статей XI Междунар. научно-практич. конф. Пенза: Наука и просвещение. 2025. С. 212−214.
14. Бычковский П.М., Юркштович Т.Л., Капуцкий Ф.Н. и др. Получение новой лекарственной формы цисплатина и ее медико-биологические свойства // Российский биотерапевтический журнал. 2006. Т. 5. № 1. С. 13.
15. Серебрянская Т.В., Гапоник П.Н., Войтехович С.В. [и др.] Синтез, строение и цитотоксическая активность тетразолсодержащих аналогов цисплатина и их транс-изомеров / Свиридовские чтения // V Междунар научная и научно-методич. конф. Вып. 5. Минск: Бел. гос. ун-т. 2009. С. 194−202.
16. Кувшинова Е.А., Петракова Н.В., Ахмедова С.А. и др. Цисплатин-содержащий остеопластический материал на основе ОКФ и бисфосфоната – биоактивность и терапевтические свойства // Гены и клетки. 2022. Т. 17. № 3. С. 127.
17. Крутько В.К., Маслова Л.Ю., Сучек В.А. и др. Высвобождение цисплатина из биоинертных матриц в смеси с гидроксиапатитом // Физико-химические аспекты изучения кластеров, наноструктур и наноматериалов. 2024. № 16. С. 922−932. DOI 10.26456/pcascnn/2024.16.922.
18. Хонг Дж.Ю., Ким Г.Х., Ким Дж.У. и др. Вычислительное моделирование сигнальных путей апоптоза, индуцированных цисплатином // BMC Syst Biol, 2012. № 6. 122. DOI: 10.1186/1752-0509-6-122.
19. Вартанян А.А., Огородникова М.В. Молекулярные механизмы действия препаратов платины // Российский биотерапевтический журнал. 2004. Т. 3. № 1. С. 14−19.
20. Галюк Е.Н., Ландо Д.Ю., Егорова В.П. и др. Кинетика изменения стабильности двойной спирали ДНК при связывании противоопухолевого препарата цисплатин / Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем // Сб. статей: в 2 томах. Т. 1. Минск: Право и экономика. 2006. С. 63−65.
21. Замай Т.Н., Старков А.К., Коловская О.С. и др. Снижение токсичности цисплатина путем его конъюгации с арабиногалактаном // Биологические мембраны. 2020. Т. 37. № 1. С. 69−75. DOI 10.31857/S0233475520010090.
22. Галюк Е.Н., Ландо Д.Ю., Егорова В.П. и др. Об усилении в щелочной среде дестабилизирующего влияния на двойную спираль ДНК препарата цисплатин // Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем: Междунар. научная конференция / под ред. И.Д. Волотовского, С.Н. Черенкевича и др. Ч. 2. Минск: Академия управления при Президенте Республики Беларусь. 2004. С. 18−20.
23. Зеленова Е.Е., Гаврина А.И., Дуденкова В.В., Ширманова М.В. Взаимосвязь активации каспаз и изменений метаболического статуса при цисплатин-индуцированном апоптозе опухолевых клеток Volgamedscience // Сб. тезисов V Всеросс. конф. молодых ученых и студентов. Нижний Новгород: Приволжский исследовательский мед. ун-т. 2019. С. 444−445.
24. Мавлетова Д.А., Дворкин Г.А. Образование стрессовых белков в раковой клетке при совместном действии цисплатина и теплового шока // Докл. Академии наук РАН. 2002. Т. 383. № 4. С. 542–544.
25. Галюк Е.Н., Ландо Д.Ю. К вопросу о механизме действия противоопухолевого препарата цисплатин // Актуальные вопросы фармации Республики Беларусь // сб. трудов 9-го съезда фармацевтических работников. В 2 частях / под ред. Л.А. Реутской. Ч. 1. Минск: Белорусский государственный медицинский университет. 2016. С. 54−56.
26. Щукина К.М., Неруш А.С., Орлова А.Г. Изменение уровня АФК в клетках Hela Kyoto на разных стадиях цисплатин-индуцированной клеточной гибели // Актуальные вопросы биологической физики и химии. 2018. Т. 3. № 4. С. 699−705.
27. Юркова К.П., Тохтуева М.Д., Абрамов В.М., Ельцов О.С., Мелехин В.В. Комплекс арилбипиридин–платина (II) подавляет рост опухолевых клеток / Медицинское образование, наука, практика // Сб. статей X Междунар. научно-практ. конф. молодых ученых и студентов. Т. 2. Екатеринбург: УГМУ. 2025.
28. Калинина Е.В., Гаврилюк Л.А. Синтез глутатиона в опухолевых клетках // Биохимия. 2020. Т. 85(8). С. 1051−1065.
29. Тохтуева М.Д., Мелехин В.В., Парамонова А.В., Чернышева А.Е., Абрамов В.М., Ельцов О.С. Хлорплатиновые комплексы арилбипиридинов подавляют рост опухолевых клеток и индуцируют апоптоз / Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения // Сб. статей IX Междунар. научно-практич. конф. молодых ученых и студентов. Т. 1. Екатеринбург: УГМУ. 2024.
30. Gruszecka E., Soroka M., Mastalerz P.l. Pol. J. Chem. 1979. 53 (11): 2327.
31. Алферьев И.С., Котляревский И.Л., Михалин Н.В., Новикова В.Ж. // Изв. АН СССР. Сер. химическая. 1980. 5: 1211.
32. Алферьев И.С., Котляревский И.Л., Михалин Н.В., Новикова В.Ж. // Изв. АН СССР. Сер. химическая. 1983. 12: 2802.
33. Губницкая Е.С., Пересыпкина Л.П., Самарай Л.И. β-аминосфонаты и β-аминосфинаты, синтез и свойства // Успехи химии. 1990. 59(8): 1386–1404.