Т.С. Романова – к.б.н., мл. науч. сотрудник, 

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича (Москва)

E-mail: romtatyana@mail.ru

К.А. Мальсагова – к.б.н. мл. науч. сотрудник, 

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича (Москва)

E-mail: f17-1086@yandex.ru

Т.О. Плешакова – д.б.н., зам. директора по научной работе, 

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича (Москва)

E-mail: pleshakova@gmail.com

А.А. Валуева – мл. науч. сотрудник, Научно-исследовательский институт биомедицинской химии 

им. В.Н. Ореховича» (Москва); Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева (Москва)

E-mail: varuevavarueva@gmail.com

Р.А. Галлиулин – ведущий программист, 

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича (Москва)

E-mail: rafael.anvarovich@gmail.com

В.С. Зиборов – вед. специалист, Научно-исследовательский институт биомедицинской химии  им. В.Н. Ореховича (Москва); Объединенный институт высоких температур РАН (Москва)

E-mail: ziborov.vs@yandex.ru

О.Ф. Петров – академик РАН, д.ф.-м.н., директор Объединенного института высоких температур РАН (Москва)

E-mail: ofpetrov@ihed.ras.ru

В.Г. Никитаев – д.т.н., профессор, зав. кафедрой компьютерных медицинских систем, 

Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» (Москва)

E-mail: kaf46@mail.ru

А.Н. Проничев – к.т.н., первый зам. заведующего кафедрой компьютерных медицинских систем,  Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» (Москва)

E-mail: kaf46@mail.ru

Е.А. Дружинина – аспирант, Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» (Москва) E-mail: kaf46@mail.ru

Ю.Д. Иванов – д.б.н., профессор, зав. лабораторией нанобиотехнологии, 

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича (Москва)

E-mail: yurii.ivanov.nata@gmail.com

Постановка проблемы. Ежегодно увеличивается количество онкологических больных, большинство из которых обращается за медицинской помощью слишком поздно. При этом вовремя начатая онкотерапия эффективна в 95% случаев, а значит, необходимо применения высокочувствительных и точных методов диагностики на ранней бессимптомной стадии.

Цель работы – обзор наиболее чувствительных, точных и перспективных для массового использования в медицинской практике методов детекции биомолекул, ассоциированных с онкологическими заболеваниями на ранней стадии, в крови пациентов.

Результаты. Наиболее чувствительны нанобиосенсоры на основе полевых транзисторов. Они позволяют проводить детекцию белков и микроРНК с чувствительностью до 10–18 М в буфере и до 10–16 М в сыворотке крови. Измерения проводятся в режиме реального времени и без использования меток. Популярны полевые нанобиосенсоры на основе углеродных нанотрубок, графена и кремниевых нанопроволок. Углеродные нанотрубки и графен трудно получить в большом количестве с заранее заданными свойствами, поэтому такие биосенсоры трудны в изготовлении для массовой диагностики. Производство кремниевых нанопроволочных биосенсоров совместимо с КМОП-технологией, что обеспечивает возможность их промышленного производства.

Практическая значимость. Данный обзор указывает на перспективы использования нанопроволочных биосенсоров на основе структур «кремний-на-изоляторе» в медицинской практике для массовой ранней диагностики тяжелых заболеваний с длительным бессимптомным периодом, в частности онкологических. 

​​​​​​

1. WHO Information Bulletin; World Health Organization: Geneva, Switzerland. 2018.
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году // Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена. 2019.
3. WHO Information Bulletin; World Health Organization: Geneva, Switzerland. 2017.
4. Rissin D.M, Kan C.W., Campbell T.G., Howes S.C., Fournier D.R., Song L., Piech T., Patel P.P., Chang L., Rivnak A.J., Ferrell E.P., Randall J.D., Provuncher G.K., Walt D.R., Duffy D.C. Single-molecule enzyme-linked immunosorbent assay detects serum proteins at subfemtomolar concentrations. Nature Biotech. 2010. V. 28. Р. 595–599.
5. Gao A., Yang X., Tong J., Zhou L., Wang Y., Zhao J., Mao H., Li T. Multiplexed detection of lung cancer biomarkers in patients serum with CMOS-compatible silicon nanowire arrays. Biosensors and Bioelectronics. 2017. V. 91. P. 482–488.
6. Vu C.-A., Chen W.-Y. Field-effect transistor biosensors for biomedical applications: recent advances and future prospects. Sensors. 2019. V. 19. P. 4214–4236.
7. Tran Th.-T., Mulchandani A. Carbon nanotubes and graphene nano field-effect transistor-based biosensors. Trends in analytical chemistry. 2016. V. 79. P. 222–232.
8. Hu P., Zhang J., Li L., Wang Z., O’Neill W., Estrela P. Carbon nanostructure-based field-effect transistors for label-free chemical/biological sensors. Sensors. 2010. V.10 (5). P. 5133–5159.
9. Wasik D., Mulchandani A., Yates M.V. A heparin-functionalized carbon nanotube-based affinity biosensor for dengue virus. Biosensors and Bioelectronics. 2017. V. 91. P. 811–816.
10. Li Y., Hodak M., Lu W., Bernholc J. Selective sensing of Ethylene and glucose using carbon-nanotube-based sensors: An: Ab Initio Investigation. Nanoscale. 2017. V. 9 (4). P. 1687–1698.
11. Majd S.M., Salimi A. Ultrasensitive flexible FET-type aptasensor for CA 125 cancer marker detection based on carboxylated multiwalled carbon nanotubes immobilized onto reduced graphene oxide film. Analytica Chimica Acta. 2018. V. 1000. P. 273–282.
12. El-Ahwany E.G.E., Mourad L., Zoheiry M.M.K., Abu-Taleb H., Hassan M., Atta R., Hassanien M., Zada S. MicroRNA-122a as a non-invasive biomarker for HCV genotype 4-related hepatocellular carcinoma in Egyptian patients. Arch Med Sci. 2019. V. 15 (6). P. 1454–1461.
13. Ramnani P., Gao Y., Ozsoz M., Mulchandani A. Electronic detection of MicroRNA attomolar level with high specificity. Anal. Chem. 2013. V. 85 (17) P. 8061–8064.
14. Iijima S. Helical microtubules of graphitic carbon. Nature. 1991. V. 354. P. 56–58.
15. Guo T., Nikolaev P., Thess A., Colbert D.T., Smalley R.E. Catalytic growth of single-walled manotubes by laser vaporization. Chem. Phys. Lett. 1995. V. 243 (1–2). P. 49–54.
16. Dresselhaus M.S., Dresselhaus G., Avouris P. Carbon Nanotubes: synthesis, structure, properties and applications. Springer, Berlin; New York, 2001.
17. Cho I.-H., Lee J., Kim J., Kang M.-s., Paik J. K., Ku S., Cho H.-M., Irudayaraj J., Kim D.-H. Current technologies of electrochemical immunosensors: perspective on signal amplification. Sensors. 2018. V. 18 (207).
18. Schuler-Toprak S., Treeck O., Ortmann O. Human chorionic gonadotropin and breast cancer. Internetional journal of molecular sciences. 2017. V. 18. P. 1587–1600.
19. Lundin, M., Nordling, S., Carpelan-Holmstrom, M., Louhimo, J., Alfthan, H., Stenman, U.H., Haglund, C. A comparison of serum and tissue hCG beta as prognostic markers in colorectal cancer. Anticancer Res. 2000. V. 20. P. 4949–4951.
20. Lenhard M., Tsvilina A., Schumacher L., Kupka M., Ditsch N., Mayr D., Friese K., Jeschke U. Human chorionic gonadotropin and its relation to grade, stage and patient survival in ovarian cancer. BMC Cancer. 2012. V. 12 (2).
21. Sheaff M.T., Martin J.E., Badenoch D.F., Baithun S.I. Beta hCG as a prognostic marker in adenocarcinoma of the prostate. J. Clin. Pathol. 1996. V. 49. P. 329–332.
22. Wong Y.P., Tan G.C., Aziz S., Pongprakyun S., Ismail F. Beta-human chorionic gonadotropin-secreting lung adenocarcinoma. Malays. J. Med. Sci. 2015. V. 22. P. 76–80.
23. Teixeira S., Burwella G., Castainga A., Gonzalezb D., Conlanb R.S., Guya O.J. Epitaxial graphene immunosensor for human chorionic gonadotropin. Sensor and Actuators B. 2014. V. 190. P. 723–729.
24. Wang Y., Tang L., Li Z., Lin Y., Li J. In situ simultaneous monitoring of ATP and GTP using a graphene oxide nanosheet-based sensing platform in living cells. Nat. Protoc. 2014. V. 9. P. 1944.
25. Xu S., Zhang Ch., Jiang Sh., Hu G., Li X., Zou Y., Liu H., Li J., Li Zh., Wang X., Wang M., Li J. Graphene foam field-effect transistor for ultra-sensitive label-free detection of ATP. Sensor and Actuators B. 2019. V. 284. P. 125–133.
26. Chen X., Jia X., Han J., Ma J., Ma Z. Electrochemical immunosensor for simultaneous detection of multiplex cancer biomarkers based on graphene nanocomposites. Biosens. Bioelectron. 2013. V. 50. 356–361.
27. Novoselov K.S., Geim A.K., Morozov S.V., Jiang D., Zhang Y., Dubonos S.V. Electric field effect in atomically thin carbon films. Science. 2004. V. 306 (5696). P. 666–669.
28. Hernandez Y., Nicolosi V., Lotya M., Blighe F.M., Sun Z., De S. High-yield production of graphene by liquid-phase exfoliation of graphite. Nat. Nanotechnol. 2008. V. 3 (9). P. 563–568.
29. Lotya M., Hernandez Y., King P.J., Smith R.J., Nicolosi V., Karlsson L.S. Liquid phase production of graphene by exfoliation of graphite in surfactant/water solutions. J. Am. Chem. Soc. 2009. V. 131 (10). P. 3611–3620.
30. Berger C., Song Z., Li T., Li X., Ogbazghi A.Y., Feng R. Ultrathin epitaxial graphite: 2D electron gas properties and a route toward graphene-based nanoelectronics. J. Phys. Chem. B. 2004. V. 108 (52). P. 19912–19916.
31. Cui Y., Wei Q., Park H., Lieber C.M. Nanowire nanosensor for highly sensitive and selective detection of biological and chemical species. J. of Science. 2001. V. 293. P. 1289–1292.
32. Patolsky F., Zheng G. F., Hayden O., Lakadamyali M., Zhuang X.W., Lieber C.M. Electrical detection of single viruses. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 14017–14022.
33. Elfstrom N., Juhasz R., Sychugov I., Engfeldt T., Eriksson Karlström A.E., J. Surface change sensitivity of silicon nanowire: size dependence. Nano Lett. 2007. V. 7 (9). P. 2608–2612.
34. Li Z., Rajendran B., Kamins T.I., Li X., Chen Y., Williams R.S. Silicon nanowires for sequence-specific DNA sensing: device fabrication and simulation. Appl. Phys. A: Mater. Sci. Process. 2005. V. 80. Р. 1257–1260.
35. Malsagova K.A., Pleshakova T.O., Galiullin R.A., Kaysheva A.L., Shumov I.D., Ilnitskii M.A., Popov V.P., Glukhov A.V., Archakov A.I., Ivanov Yu.D. Ultrasensitive nanowire-based detection of HCVcoreAg in the serum using a microwave fe. Analytical Methods. 2018. V.10(23). P.2740–2749.
36. Иванов Ю.Д., Масальгова К.А., Плешакова Т.О., Шумов И.Д., Кайшева А.Л., Попов В.П., Наумова О.В., Фомин Б.И., Насимов Д.А., Латышев А.В., Асеев А.Л., Татур В.Ю., Иванова Н.Д., Коновалова Г.М., Арчаков А.И. Регистрация белка в сыворотке крови с помощью биосенсора на базе полевого нанотранзистора // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016. T.60 (1). С. 94–98.
37. Иванов Ю.Д., Плешакова Т.О., Козлов А.Ф., Масальгова К.А., Крохин Н.В., Кайшева А.Л., Шумов И.Д., Попов В.П., Наумова О.В., Фомин Б.И., Насимов Д.А., Асеев А.Л., Арчаков А.И. КНИ-нанопроволочный транзистор для детекции молекул DNFATc1 // Автометрия. 2013. Т. 49(5). С. 119–126.
38. Yen P.-W., Huang Ch.-W., Huang Y.-J., Chen M.-Ch., Liao H.-H., Lu Sh.-Sh., Lin Ch.-T. A device design of an integrated CMOS poly-silicon biosensor-on-chip to enhance performance of biomolecular analytes in serum samples. Biosensors and Bioelectronics. 2014. V.61. P. 112–118.
39. Кручинина М.В., Прудникова Я.И., Курилович С.А., Громов А.А., Кручинин В.Н., Атучин В.В., Наумова О.В., Спесивцев Е.В., Володин В.А., Пельтек С.Е., Шувалов Г.В., Генералов В.М. Возможности эллипсометрии, раман-спектроскопии, КНИнанопроволочного биосенсора в диагностике колоректального рака// Сибирский онкологический журнал. 2017. Т. 16(4).  С. 32–41.
40. Zhu K., Zhang Y., Li Z., Zhou F., Feng K., Dou H., Wang T. Simultaneous detection of α-fetoprotein and carcinoembryonic antigen based on Si nanowire field-effect transistors. Sensors. 2015. V. 15. P. 19225–19236.
41. Иванов Ю.Д., Мальсагова К.А., Плешакова Т.О., Шумов И.Д., Кайшева А.Л., Попов В.П., Наумова О.В., Фомин Б.И., Насимов Д.А., Латышев А.В., Асеев А.Л., Татур В.Ю., Иванова Н.Д., Коновалова Г.М., Арчаков А.И. Регистрация белка в сыворотке крови с помощью биосенсора на базе полевого нанотранзистора // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016. Т. 60(1). С. 94–98.
42. Tankovich. S.N., Voytsitskiy V.E., Laktionov P.P. Modern approach to breast cancer diagnostics. Biochem (Mosc.). Suppl. Ser. B: Biomed.Chem. 2014. V. 8(4). P. 302–313.
43. Никитина А.В., Амелина Е.А., Марданлы С.Г. Раково-эмбриональный антиген и особенности его использования в качестве онкомаркера. Современные аспекты лабораторной диагностики и инноваций в медицине // Сборник материалов научнопрактической конференции с международным участием / Под общ. ред. С.Г. Марданлы. Орехово-Зуево: Государственный гуманитарно-технологический университет. 2018. С. 58–59.
44. Wittmann J., Jack H.M. Serum microRNAs as powerful cancer biomarkers Biochim.Biophys. Acta Rev. Cancer. 2010. V. 1806(2). P. 200–207.
45. Shimomura A., Shiino S., Kawauchi J., Takizawa S., Sakamoto H., Matsuzaki J., Ono M., Takeshita F., Niida S., Shimizu C., Fujiwara Y., Kinoshita T., Tamura K., Ochiya T. Novel combination of serum microRNA for detection breast cancer in the early stage. Cancer Sci. 2016. V. 107(3). P. 326–334.
46. Мальсагова К.А., Плешакова Т.О., Иванов Ю.Д., Попов В.П., Кушлинский Н.Е., Арчаков А.И. Детекция микроРНК, ассоциированных с развитием рака молочной железы, в плазме крови с помощью нанопроволочного биосенсора // Биотехнология: состояние и перспективы развития. Материалы международного форума. 2018. С. 416–417.
47. Xu Y.Z., Xi Q.H., Ge W.L., Zhang X.Q. Identification of serum microRNA-21 as a biomarker for early detection and prognosis in human epithelial ovarian cancer. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2013. V. 14. P. 1057–1060.
48. Liu J., Sun H., Wang X., Yu Q., Li S., Yu X., Gong W. Increased exosomal microRNA-21 and microRNA-146a levels in the cervicovaginal lavage specimens of patients with cervical cancer. Int. J. Mol. Sci. 2014. V. 15. P. 758–773.
49. Akers J.C., Ramakrishnan V., Kim R., Skog J., Nakano I., Pingle S., Kalinina J., Hua W., Kesari S., Mao Y. MiR-21 in the extracellular vesicles (EVs) of cerebrospinal fluid (CSF): A platform for glioblastoma biomarker development. PLoS ONE. 2013. V. 8.(10).
50. Tokuhisa M., Ichikawa Y., Kosaka N., Ochiya T., Yashiro M., Hirakawa K., Kosaka, T., Makino H., Akiyama H., Kunisaki C. Exosomal miRNAs from peritoneum lavage fluid as potential prognostic biomarkers of peritoneal metastasis in gastric cancer. PLoS ONE. 2015. V. 10.
51. Yang J.S., Li B.J., Lu H.W., Chen Y., Lu C., Zhu R.X., Liu S.H., Yi Q.T., Li J., Song C.H. Serum miR-152, miR-148a, miR-148b, and miR-21 as novel biomarkers in non-small cell lung cancer screening. Tumour Biol. 2015. V. 36. P. 3035–3042.
52. Erbes T., Hirschfeld M., Rucker G., Jaeger M., Boas J., Iborra S., Mayer S., Gitsch G., Stickeler E. Feasibility of urinary microRNA detection in breast cancer patients and its potential as an innovative non-invasive biomarker. BMC Cancer. 2015. V. 15. Р. 221–232.
53. Malsagova K.A., Pleshakova T.O., Kozlov A.F., Shumov I.D., Ilnitskii M.A., Miakonkikh A.V., Popov V.P., Rusenko K.V., Glukhov A.V., Kupriyanov I.N., Ivanova N.D., Rogozhin A.E., Archakov A.I., Ivanov Yu.D. Micro-Raman Spectroscopy for Monitoring of deposition quality of high-k stack protective layer onto nanowire FET chip for highly sensitive miRNA detection. Biosensor. 2018. V. 8 (72). 
54. Ivanov Y.D., Pleshakova T.O., Malsagova K., Kurbatov L.K., Popov V.P., Glukhov A.V., Smirnov A., Enikeev D., Potoldykova N., Alekseev B., Dolotkazin D., Kaprin A., Ziborov V., Petrov O.F., Archakov A.I. Detection of marker miRNAs, associated with prostate cancer, in plasma using SOI-NW biosensor in direct and inversion modes. Sensors. 2019. V. 19. P. 5248–5264.
55. Ivanov Yu.D., Pleshakova T.O., Malsagova K.A., Kozlov A.F., Kaysheva A.L., Shumov I.D., Galiullin R.A., Kurbatov L.K., Popov V.P., Naumova O.V., Fomin B.I., Nasimov D.A., Aseev A.L., Alferov A.A., Kushlinsky N.E., Lisitsa A.V., Archakov A.I. Detection of marker miRNA in plasma using SOI-NW biosensor. Sensor and Actuator B: Chemical. 2018. V. 261. P. 566–571.
56. Ivanov Y.D., Pleshakova T.O., Malsagova K., Kurbatov L.K., Popov V.P., Glukhov A.V., Smirnov A., Enikeev D., Potoldykova N., Alekseev B., Dolotkazin D., Kaprin A., Ziborov V., Petrov O.F., Archakov A.I. Detection of marker miRNAs, associated with prostate cancer, in plasma using SOI-NW biosensor in direct and inversion modes. Sensors. 2019. V. 19. P. 5248–5264.
57. Tran D. P., Pham Th. Th. Th., Wolfrum B., Offenhausser A., Thierry B. CMOS-compatible silicon nanowire field-effect transistor biosensor: technology development toward commercialization. Materials. 2018. V. 11 (5). P. 785–810.