Д.А. Ковалишина1, В.А. Орлов2, Ю.А. Пирогов3

1, 2 Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт» (Москва, Россия)
3 МГУ им. М.В. Ломоносова (Москва, Россия)
1 kovalishina_da@nrcki.ru

Постановка проблемы. Исследование функциональной связанности нейрональных сетей головного мозга пациентов с шизофренией с использованием методов функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) для анализа ее изменений в ответ на транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС) позволяет диагностировать шизофрению на основе объективных и измеряемых биомаркеров, подкрепленных обоснованной доказательной базой.

Цель. Разработать алгоритм действия с предварительно обработанными данными фМРТ для нахождения метрик, чувствительных к разнице в факторах функциональной связанности между здоровым человеком и пациентом с шизофренией.

Результаты. Изучена валидация алгоритма обработки данных, проведено сравнение метрик функциональной связанности до и после терапии методом ТМС с целью выявления различий между группами пациентов. Описанные в литературе метрики, такие как коэффициенты корреляции и трансферная энтропия, использованы для анализа связей различных областей мозга, с акцентом на оценку их значимости в контексте терапии. Доказано, что транскраниальная магнитная стимуляция приводит к статистически значимым изменениям в функциональной связанности головного мозга у пациентов с шизофренией.

Практическая значимость. Для уточнения и совершенствования разрабатываемой модели патофизиологических изменений головного мозга у пациентов с шизофренией этапы дальнейших исследований включают в себя подбор атласов для сегментации регионов интереса и поиск дополнительных метрик. Хотя работа с фМРТ обычно ориентирована на групповые уровни анализа, полученные результаты открывают возможность применения разработанной модели и для индивидуального исследования.

Ковалишина Д.А., Орлов В.А., Пирогов Ю.А. Функциональная связанность нейрональных сетей головного мозга у пациентов с шизофренией до и после ТМС-терапии // Биомедицинская радиоэлектроника. 2025. T. 28. № 7. С. 5−16. DOI: https://doi.org/ 10.18127/j15604136-202507-01

1. Aleman A., Enriquez-Geppert S., Knegtering H., Dlabac-de Lange J.J. Moderate effects of noninvasive brain stimulation of the frontal cortex for improving negative symptoms in schizophrenia: Meta-analysis of controlled trials. Neurosci Biobehav Rev. 2018 Jun. 89. P. 111–118. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.02.009.
2. Friston K.J. Functional and effective connectivity in neuroimaging: A synthesis. Hum. Brain Mapp. Wiley. 1994. V. 2. № 1–2. P. 56–78. https://doi.org/10.1002/hbm.460020107.
3. Eickhoff S. B., Jbabdi S., Caspers S., Laird A. R., Fox P. T., Zilles K., Behrens T. E. Anatomical and functional connectivity of cytoarchitectonic areas within the human parietal operculum. J. Neurosci. 2010. V. 30. № 18. P. 6409–6421. https://doi.org/10.1523/ JNEUROSCI.5664-09.2010.
4. Goebel R., Roebroeck A., Kim D.S., Formisano E. Investigating directed cortical interactions in time-resolved fMRI data using vector autoregressive modeling and Granger causality mapping. Magn Reson Imaging. 2003. V. 21. № 10. P. 1251–1261. https://doi. org/10.1016/j.mri.2003.08.026.
5. Friston K.J., Buechel C., Fink G.R., Morris J., Rolls E., Dolan R.J. Psychophysiological and modulatory interactions in neuroimaging. Neuroimage. 1997. V. 6. № 3. P. 218–229. https://doi.org/10.1006/nimg.1997.0291.
6. Laursen T.M., Nordentoft M., Mortensen P.B. Excess early mortality in schizophrenia. Annu Rev. Clin Psychol. 2014. V. 10. P. 425–448. https://doi.org/10.1146/annurev-clinpsy-032813-153657.
7. Kinsey S., Kazimierczak K., Camazón P.A., Chen J., Adali T., Kochunov P., Adhikari B.M., Ford J., van Erp T.G. M., Dhamala M., Calhoun V.D., Iraji A. Networks extracted from nonlinear fMRI connectivity exhibit unique spatial variation and enhanced sensitivity to differences between individuals with schizophrenia and controls. Nature Mental Health. 2024. V. 2. № 12. P. 1464–1475. https://doi.org/10.1038/s44220-024-00341-y.
8. Metzner C., Dimulescu C., Kamp F., Fromm S., Uhlhaas P.J., Obermayer K. Exploring global and local processes underlying alterations in resting-state functional connectivity and dynamics in schizophrenia. Front Psychiatry. 2024. V. 15. P. 1352641. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2024.1352641 EDN: PLHWPV.
9. Xue K., Che J., Wei Y., Chen Y., Han S., Wang C., Zhang Y., Song X., Cheng J. Impaired large-scale cortico-hippocampal network connectivity, including the anterior temporal and posterior medial systems, and its associations with cognition in patients with first-episode schizophrenia. Front Neurosci. 2023. V. 17. P. 1167942. https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1167942 EDN: WNGLPU.
10. Ruiz-Torras S., Gudayol-Ferré E., Fernández-Vazquez O., Cañete-Massé C., Peró-Cebollero M., Guàrdia-Olmos J. Hypoconnectivity networks in schizophrenia patients: A voxel-wise meta-analysis of Rs-fMRI. Int J Clin Health Psychol. 2023. V. 23. № 4.
    P. 100395. https://doi.org/10.1016/j.ijchp.2023.100395 EDN: GUYFBW.
11. Mahmood U., Fu Z., Ghosh S., Calhoun V., Plis S. Through the looking glass: Deep interpretable dynamic directed connectivity in resting fMRI. Neuroimage. 2022. V. 264. P. 119737. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2022.119737 EDN: XNFGCA.
12. Gifford G., Crossley N., Kempton M.J., Morgan S., Dazzan P., Young J., McGuire P. Resting state fMRI based multilayer network configuration in patients with schizophrenia. Neuroimage Clin. 2020. V. 25. P. 102169. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2020.102169 EDN: THHJPN.
13. Fornito A., Bullmore E.T. What can spontaneous fluctuations of the blood oxygenation-level-dependent signal tell us about psychiatric disorders?. Curr Opin Psychiatry. 2010. V. 23. № 3. P. 239–249. https://doi.org/10.1097/YCO.0b013e328337d78d.
14. Salvador R., Sarró S., Gomar J.J., Ortiz-Gil J., Vila F., Capdevila A., Bullmore E.T., McKenna P.J., Pomarol-Clotet E. Overall brain connectivity maps show cortico-subcortical abnormalities in schizophrenia. Hum Brain Mapp. 2010. V. 31. № 12. P. 2003-2014. https://doi.org/10.1002/hbm.20993.
15. Fu Z., Iraji A., Turner J.A., Sui J., Miller R., Pearlson G.D., Calhoun V.D. Dynamic state with covarying brain activity-connectivity: On the pathophysiology of schizophrenia. Neuroimage. 2021. V. 224. P. 117385. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage. 2020.117385 EDN: YNZXUS.
16. Yang H., Zhang H., Di X., Wang S., Meng C., Tian L., Biswal B. Reproducible coactivation patterns of functional brain networks reveal the aberrant dynamic state transition in schizophrenia. Neuroimage. 2021. V. 237. P. 118193. https://doi.org/10.1016/j.neuro image.2021.118193 EDN: OHLJWZ.
17. Matsumoto Y., Nishida S., Hayashi R., Son S., Murakami A., Yoshikawa N., Ito H., Oishi N., Masuda N., Murai T., Friston K., Nishimoto S., Takahashi H. Disorganization of Semantic Brain Networks in Schizophrenia Revealed by fMRI. Schizophr Bull. 2023. V. 49. № 2. P. 498-506. https://doi.org/10.1093/schbul/sbac157 EDN: IDQLYA.
18. Wang H.E., Friston K.J., Bénar C.G., Woodman M.M., Chauvel P., Jirsa V., Bernard C. MULAN: Evaluation and ensemble statistical inference for functional connectivity. Neuroimage. 2018. V. 166. P. 167–184. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2017.10.036.
19. Rodgers J.L., Nicewander W.A. Thirteen ways to look at the correlation coefficient. Am. Stat. JSTOR. 1988. V. 42. № 1. P. 59. https://doi.org/10.2307/2685263.
20. Schreiber T. Measuring information transfer. Phys. Rev. Lett. 2000. V. 85. № 2. P. 461–464. https://doi.org/10.1103/PhysRevLett. 85.461 EDN: LOIRFJ.
21. Granger C.W.J. Investigating causal relations by econometric models and cross-spectral methods. Econometrica. JSTOR. 1969. V. 37. № 3. P. 424. https://doi.org/10.2307/1912791.
22. Chicharro D. On the spectral formulation of Granger causality. Biol Cybern. 2011. V. 105. № 5–6. P. 331–347. https://doi.org/10. 1007/s00422-011-0469-z EDN: VZEDHF.
23. Laird A., Carew J., Meyerand M.E. Analysis of the instantaneous phase signal of a fMRI time series via the Hilbert transform. Conference Record of Thirty-Fifth Asilomar Conference on Signals, Systems and Computers (Cat.No.01CH37256). IEEE. 2001. https://doi.org/10.1109/ACSSC.2001.987770.
24. Minorsky N., Teichmann T. Nonlinear Oscillations. Physics Today. 1962. V. 15. № 9. P. 63–65. https://doi.org/10.1063/1.3058390.
25. Pikovsky A., Rosenblum M., Kurths J. Phase synchronization in regular and chaotic systems. Int. J. Bifurcat. Chaos. World Scientific Pub Co Pte Lt. 2000. V. 10. № 10. P. 2291–2305. https://doi.org/10.1142/S0218127400001481 EDN: SSAFML.
26. Saad Z.S., Ropella K.M., Cox R.W., DeYoe E.A. Analysis and use of FMRI response delays. Hum Brain Mapp. 2001. V. 13. № 2. P. 74–93. https://doi.org/10.1002/hbm.1026 EDN: LOASIX.
27. Schäfer C., Rosenblum M.G., Abel H.H., Kurths J. Synchronization in the human cardiorespiratory system. Phys. Rev. E Stat Phys. Plasmas Fluids Relat Interdiscip Topics. 1999. V. 60. № 1. P. 857–870. https://doi.org/10.1103/PhysRevE.60.857 EDN: LQROFB.
28. Tass P., Rosenblum M.G., Weule J., Kurths J., Pikovsky A., Volkmann J., Schnitzler A., Freund H.-J. Detection of n:m Phase locking from noisy data: Application to magnetoencephalography. Phys. Rev. Lett. American Physical Society (APS). 1998. V. 81. № 15.
    P. 3291–3294. https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.81.3291 EDN: LQRNZR.
29. Toronov V., Franceschini M.A., Filiaci M., Fantini S., Wolf M., Michalos A., Gratton E. Near-infrared study of fluctuations in cerebral hemodynamics during rest and motor stimulation: temporal analysis and spatial mapping. Med. Phys. 2000. V. 27. № 4. P. 801–815. https://doi.org/10.1118/1.598943 EDN: YDSFAG.
30. Stratonovich R.L. Topics In the Theory of Random Noise. CRC Press. 1967. 348 с.
31. Shannon C.E., Weaver W. The Mathematical Theory of Communication. University of Illinois Press. 1998. 141 с.
32. SPM. URL: http://fil.ion.ucl.ac.uk/spm.
33. Whitfield-Gabrieli S., Nieto-Castanon A. Conn: A functional connectivity toolbox for correlated and anticorrelated brain networks. Brain Connectivity. 2012. V. 2. № 3. P. 125–141. https://doi.org/10.1089/brain.2012.0073.
34. Jenkinson M., Beckmann C.F., Behrens T.E.J., Woolrich M.W., Smith S.M. FSL. NeuroImage. 2012. V. 62. № 2. P. 782–790. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.09.015.
35. The MathWorks Inc. (2022). 9.13.0.2399474 (R2022b) Update 7. Natick. Massachusetts: The MathWorks Inc. https://www.mathworks.com.
36. Mann H.B., Whitney D.R. On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other. The Annals of Mathematical Statistics. 1947. V. 18. № 1. P. 50–60. https://doi.org/10.1214/aoms/1177730491.
37. Wilcoxon F. Individual comparisons by ranking methods. Biometrics Bulletin. 1945. V. 1. № 6. P. 80. https://doi.org/10.2307/ 3001968.
38. Bonferroni C. Teoria statistica delle classi e calcolo delle probabilita. Pubblicazioni del R istituto superiore di scienze economiche e commericiali di firenze. 1936. V. 8. P. 3–62.
39. Enyagina I.M., Poyda A.A., Poyakov A.N., Kartashov S.I., Orlov V.A., Ushakov V.L. PICA-based algorithm for automatic detection of resting-state functional networks. Implementation on digital lab platform. Phys. Part. Nucl. Lett. Pleiades Publishing Ltd. 2020. V. 17. № 1. P. 92–96. https://doi.org/10.1134/S1547477120010070 EDN: THYGTK.
40. Lee Rodgers, J., Nicewander, W.A. Thirteen Ways to Look at the Correlation Coefficient, The American Statistician. 1988. V. 42(1). P. 59–66. https://doi.org/10.1080/00031305.1988.10475524.
41. Ушаков В.Л., Пойда А.А., Козлов С.О., Орлов В.А., Шараев М.Г. Особенности построения функциональных коннектомов по данным фМРТ. Интеллектуальные системы. Теория и приложения. 2021. Т. 25. Вып. 4. C. 310–316. EDN: EUQSLH. URL: https://www.mathnet.ru/links/86490e6cd1f908438a096ec4b2431098/ista471.pdf.
42. Жемчужников А.Д., Карташов С.И., Козлов С.О., Орлов В.А., Пойда А.А., Захарова Н.В., Бравве Л.В., Мамедова Г.Ш., Кайдан М.А. Поиск наиболее информативных регионов для бинарной классификации шизофрении по данным фМРТ состояния покоя на основе метода выделения функционально однородных регионов // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2024. Т. 74. № 4. C. 412–425. https://doi.org/10.31857/S0044467724040035 EDN: AEGOFV.