НОВЫЕ ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА

Елена Ивановна Синауридзе; Алексей Николаевич Романов; Ольга Анатольевна Кондакова; Ирина Владимировна Грибкова; Степан Сергеевич Суров

НОВЫЕ ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА

Елена Ивановна Синауридзе¹, Алексей Николаевич Романов², Ольга Анатольевна Кондакова³, Ирина Владимировна Грибкова⁴, Степан Сергеевич Суров⁵

научная статья Страницы: 34-47

¹ к.х.н., вед. науч. сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФГБУ ГНЦ МЗиСР); ст. науч. сотрудник, Учреждение РАН Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН (УРАН ЦТПФХФ РАН)
² к.ф.-м.н., ст. науч. сотрудник, Научно-исследовательский вычислительный центр МГУ им М.В. Ломоносова (НИВЦ МГУ)
³ к.х.н., ст. науч. сотрудник, НИВЦ МГУ
⁴ к.б.н., науч. сотрудник, ФГБУ ГНЦ МЗиСР
⁵ аспирант, УРАН ЦТПФХФ РАН

Ключевые слова: свертывание крови тромбин антитромботическая терапия компьютерный дизайн лекарственных средств программа докинга SOL низкомолекулярные прямые ингибиторы тромбина кон-станты ингибирования

Аннотация

Проведен поиск новых прямых низкомолекулярных ингибиторов тромбина. Использованная стратегия включала компьютерный скрининг химических структур различных органических лигандов (как уже существующих, так и виртуальных) с помощью программы докинга SOL, позволяющей рассчитать свободную энергию связывания молекул лиганда с активным центром фермента-мишени; отбор наиболее перспективных соединений; а также синтез и последующую экспериментальную проверку прямого анти-тромбинового действия этих соединений. Активность тромбина измеряли с помощью специфичного хромогенного субстрата. В результате предложено три новых группы высокоэффективных прямых ингибиторов тромбина, которые в качестве заряженного фрагмента Р1 молекулы содержат изо-тиурониевый, 4-аминопиридиниевый или 2-аминотиазолиниевый остатки. Константы ингибирования тромбина были рассчитаны из экспериментально определенных концентраций каждого из соединений, снижающих активность тромбина на 50% (IC50).

Для цитирования

Синауридзе Е.И., Романов А.Н., Кондакова О.А., Грибкова И.В., Суров С.С. НОВЫЕ ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА // Технологии живых систем. 2011. № 3. С. 34–47.

Список источников

Пантелеев М.А., Атауллаханов Ф.И. Свертывание крови: биохимические основы // Клиническая онкогематология. 2008. Т. 1. № 1.
С. 50-62.
Steinmetzer T., Hauptmann J., Stürzebecher J. Advances in the development of thrombin inhibitors // Exp. Opin. Invest. Drugs. 2001. V. 10.
№ 5. P. 845-864.
КолодзейскаяМ.В., СоколовскаяЛ.И., ЧернышенкоВ.А., ЛуговскойЭ.В.Тромбиниантикоагулянтнаятерапия// Украинскийбиохимическийжурнал. 2009. Т. 81. № 2. С. 5-13.
Hirsh J. Heparin. // N. Engl. J. Med. 1991.
V. 324. №22. P. 1565-1574.
Hirsh J., Warkentin T.E., Raschke R. et al. Heparin and low-molecular-weith heparin. Mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy and safety // Chest. 1998. V. 114. № 5. P. 489S-510S.
Lindahl U., Hook M. Glycosaminoglycans and their binding to biological macromolecules // Annu. Rev. Biochem. 1978. V. 47. P. 385-417.
Shafer J.A.Cardiovascular chemotherapy: anticoagulants // Curr. Opin. Chem. Biol. 1998.
V. 2. № 4. P. 458-465.
De Prost D. Heparin fractions and analogues: a new therapeutic possibility for thrombosis // Trends Pharmacol. Sci. 1986. V. 7. P. 496-500.
Boneu B.Low molecular weight heparins: are they superior to unfractionated heparins to prevent and to treat deep vein thrombosis - // Thromb. Res. 2000. V. 100. № 2. P. V113-V120.
Bourin M.-C., Lindahl U. Glycosaminoglycans and the regulation of blood coagulation // Biochem. J. 1993. V. 289. № 2. P. 313-330.
Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia // J. Thromb. Haemost. 2009. V. 7. № 1.
P. 9-12
Warkentin T.E., Levine M.N., Hirsh J. et al. Heparin-indused thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weith heparins or unfractionated heparin // N. Engl. J. Med. 1995. V. 332. № 20. P. 1330-1335.
Warkentin T.E., Chong B.H., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: towards consensus // Thromb. Haemost. 1998. V. 79. № 1.
P. 1-7.
Theroux P., Waters D., Lam J., Juneau M., McCans J. Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin // N. Engl. J. Med. 1992. V. 327. № 3. P. 141-145.
Hirsh J. Low-molecular-weight heparin: a review of the results of recent studies of the treatment of venous thromboembolism and unstable angina // Circulation. 1998. V. 98. № 15. P. 1575-1582.
Olson S.T., Bjork I. Regulation of thrombin by antithrombin and heparin cofactor II. In: «Тhrombin: Structure and Function» // Berliner L.J. editor. N.Y. Plenum Press. 1992. P. 159-217.
Rosenberg R.D. The heparin-antithrombin system: a natural anticoalulant mechanism, In: - Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice?, Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J., Salzman E.W., editors.2^ndЕdition //Philadelphia: JB Lippincott. 1987.
P. 1373-1392.
Young E., Podor J., Vemer T., Hirsh J. Induction of the acute-phase reaction increases heparin-binding proteins in plasma // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997. V. 17. № 8.
P. 1568-1574.
Melandri G., Semprini F., Cervi V. et al.Comparision of efficacy of low molecular weight heparin (Parnaparin) with that of unfractionated heparin in the presence of activated platelets in healthy subjects // Am. J. Cardiol. 1993. V. 72. № 5.
P. 450-454.
Catella-Lawson F. Direct thrombin inhibitors in cardiovascular disease // Coron. Artery Dis. 1997. V. 8. № 2. P. 105-111.
Griffith G.C., Nichols G. Jr., Asher J.D., Flanagan B. Heparin osteoporosis // JAMA. 1965. V. 193. № 2. P. 91-94.
Tadros R., Shakib S.Warfarin - indications, risks and drug interactions // Aust. Fam. Physician. 2010. V 39. № 6. P. 476-9.
Steward D.J., Haining R.L., Henne K.R. et al. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYP2C9*3 // Pharmacogenetics. 1997. V. 7. № 5. P.361-367.
Nisio M.Di., Middeldorp S.,Buller H.R. (2005) Direct thrombin inhibitors // N. Engl. J. Med.
V. 353. № 10. P. 1028-1040.
Edmunds J.J., Rapundalo S.T., Siddiqui M.A. Thrombin and factor Xa inhibition // Annu Rep. Med. Chem. 1996. V. 31. P. 51-60.
Wiley M.R., Fisher M.J.Small molecule direct thrombin inhibitors // Expert Opin. Ther. Pat. 1997. V. 7. № 11. P. 1265-1282.
Hauptmann J., Stürzebecher J.Synthetic inhibitors of thrombin and factor Xa: from bench to bedside // Thromb. Res. 1999. V. 93. № 5.
P. 203-241.
Vacca J.P. New advances in the discovery of thrombin and factor Xa inhibitors // Curr. Opin. Chem. Biol. 2000. V. 4. № 4. P. 394-400.
Schwarz R.P. The preclinical and clinical pharmacology of Novastan (Argatroban). In: "New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient?, Pifarre R. editor // Hanley and Belfus. Inc. Philadelphia. PA. US. 1997. P. 231-249.
Okamoto S., Hijikata A., Kikumoto R. et al. Potent inhibition of thrombin by the newly synthesized arginine derivative No.805. The importance of stereo-structure of its hydrophobic carboxamide portion // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981. V. 101. № 2. P. 440-446.
Stangier J., Rathgen K., Stähle H. et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 64. № 3.
P. 292-303.
Berman H.M., Westbrook J., Feng Z. et al.The Protein Data Bank //Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. Pt. 6. № 1. P. 235-242.
Kitchen D.B,. Decornez H., Furr, J.R., Bajorath, J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications // Nat. Rev. Drug Discov. 2004. V. 3. № 11 P. 935-949.
Романов А.Н., Кондакова O.A., Григорьев Ф.В., Сулимов А.В., Лущекина С.В., Мартынов Я.Б., Сулимов В.Б..Компьютерный дизайн лекарственных средств: программа докинга SOL // Вычислительные методы и программирование. 2008. Т. 9. С. 64-84. Доступно на сайтах: http://num-meth.srcc.msu.ru/english/zhurnal/tom_2008/v9r126.html; http://www.keenbase.ru/ file/v9r126.pdf.
Сулимов В.Б., Романов А.Н., Григорьев Ф.В., Кондакова О.А., Сулимов А.В., Жабин С.Н., Соболев С.И. Веб-ориентированная система молекулярного моделирования Keenbase для разработки новых лекарств // Тезисы докладов
Всеросс. науч. конф. «Научный сервис в сети Интернет: технологии параллельного программирования». 18-23 сентября 2006 г. Новороссийск. С. 170-172.
Sulimov V., Romanov A., Grigoriev F., Kondakova O., Sulimov A., Bryzgalov P., Zhabin S., Chernobrovkin A., Sobolev S. Web-oriented system Keenbase for virtual screening and design of new ligands for biological macromolecules // Application for new drug searches. Abstracts of «Saint-Petersburg International Workshop on NanoBiotechnologies». 27 -29 November 2006. Saint-Petersburg. Russia. P. 33-34.
Sulimov A.V., Sulimov V.B., Romanov A.N., Grigoriev, F.V., Kondakova O.A., Bryzgalov P.A., Ostapenko D.A.Web-oriented system Keenbase for new drugs design // Proc. Fourth International Symposium «Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resourses» (CMPTI-2007). Moscow. Russia. September 1-5. 2007. P. 158.
Доступно на сайте: http://www.keenbase.ru
Halgren T.A. Merck Molecular Force Field
// J. Comput. Chem. 1996. V. 17. № 2.
P. 490-586, 616-641.
Ghosh A., Rapp C.S., Friesner R.A.Generalized Born model based on a surface integral formulation // J. Phys. Chem. Sect. B. 1998. V. 102.
№ 52. P. 10983-10990.
Romanov A.N., Jabin S.N., Martynov Y.B., Sulimov A.V., Grigoriev F.V., et al.Surface generalized Born method: a simple, fast and precise implicit solvent model beyond the Coulomb approximation //J. Phys. Chem. 2004. Sect. A.
V. 108. P. 9323-9327.
National Cancer Institute. The Open Chemical Repository Collection. Diversity Set: Доступнонасайте: http://www.dtp.nci.nih.gov/docs/ 3d_database/Structural_information/structural_data.html.
Gasteiger J., Rudolph C., Sadowski J.Automatic generation of 3D-atomic coordinates for organic molecules // Tetrahedron Computer Methodology. 1990. V. 3. № 6С P. 537-547.
International Patent Application PCT/RU2008 /000400. New compounds with antithrombin function and pharmaceutical compositions based on them. / Sinauridze E.I., Ataullakhanov F.I., Butylin A.A., Sulimov V.B., Romanov A.N., et al.27.06.2008 (priority 28.06.2007). Applicant: Bionika, Moscow, Russia.
Sonder S.A., Fenton J.W. 2nd.Thrombin specificity with tripeptide chromogenic substrates: comparison of human and bovine thrombins with and without fibrinogen clotting activities // Clin. Chem. 1986. V. 32. № 6. P. 934-937.
Banner D.W.Principles of enzyme-inhibitor designin protein-ligand interactions from molecular recognition to drug design. In: - Methods and principles in medicinal chemistry?. Bohm H.-J.; Schneider G., Ed. Wiley-VCH GmbH.: Dusseldorf. 2003. V. 19. P. 163-185.
Tomczuk B., Lu T., Soll R.M., Fedde C., Wang A., et al.Oxyguanidines: application to non-peptidic phenyl-based thrombin inhibitors // Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2003. V. 13.
P. 1495-1498.
Lu T., Tomczuk B., Illig C., Bone R., Murphy L., et al.In vitro evaluation and crystallographic analysis of a new class of selective, non-amide-based thrombin inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. V. 8. № 13. P. 1595-1600.
Matsuo T. Argatroban. Antithrombotic Therapy in Clinical Practice // Kobe Research Projects on Thrombosis and Haemostasis. Japan. 2007. P. 1.

[1] Пантелеев М.А., Атауллаханов Ф.И. Свертывание крови: биохимические основы // Клиническая онкогематология. 2008. Т. 1. № 1.
С. 50-62.

[2] Steinmetzer T., Hauptmann J., Stürzebecher J. Advances in the development of thrombin inhibitors // Exp. Opin. Invest. Drugs. 2001. V. 10.
№ 5. P. 845-864.

[3] КолодзейскаяМ.В., СоколовскаяЛ.И., ЧернышенкоВ.А., ЛуговскойЭ.В.Тромбиниантикоагулянтнаятерапия// Украинскийбиохимическийжурнал. 2009. Т. 81. № 2. С. 5-13.

[4] Hirsh J. Heparin. // N. Engl. J. Med. 1991.
V. 324. №22. P. 1565-1574.

[5] Hirsh J., Warkentin T.E., Raschke R. et al. Heparin and low-molecular-weith heparin. Mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy and safety // Chest. 1998. V. 114. № 5. P. 489S-510S.

[6] Lindahl U., Hook M. Glycosaminoglycans and their binding to biological macromolecules // Annu. Rev. Biochem. 1978. V. 47. P. 385-417.

[7] Shafer J.A.Cardiovascular chemotherapy: anticoagulants // Curr. Opin. Chem. Biol. 1998.
V. 2. № 4. P. 458-465.

[8] De Prost D. Heparin fractions and analogues: a new therapeutic possibility for thrombosis // Trends Pharmacol. Sci. 1986. V. 7. P. 496-500.

[9] Boneu B.Low molecular weight heparins: are they superior to unfractionated heparins to prevent and to treat deep vein thrombosis - // Thromb. Res. 2000. V. 100. № 2. P. V113-V120.

[10] Bourin M.-C., Lindahl U. Glycosaminoglycans and the regulation of blood coagulation // Biochem. J. 1993. V. 289. № 2. P. 313-330.

[11] Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia // J. Thromb. Haemost. 2009. V. 7. № 1.
P. 9-12

[12] Warkentin T.E., Levine M.N., Hirsh J. et al. Heparin-indused thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weith heparins or unfractionated heparin // N. Engl. J. Med. 1995. V. 332. № 20. P. 1330-1335.

[13] Warkentin T.E., Chong B.H., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: towards consensus // Thromb. Haemost. 1998. V. 79. № 1.
P. 1-7.

[14] Theroux P., Waters D., Lam J., Juneau M., McCans J. Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin // N. Engl. J. Med. 1992. V. 327. № 3. P. 141-145.

[15] Hirsh J. Low-molecular-weight heparin: a review of the results of recent studies of the treatment of venous thromboembolism and unstable angina // Circulation. 1998. V. 98. № 15. P. 1575-1582.

[16] Olson S.T., Bjork I. Regulation of thrombin by antithrombin and heparin cofactor II. In: «Тhrombin: Structure and Function» // Berliner L.J. editor. N.Y. Plenum Press. 1992. P. 159-217.

[17] Rosenberg R.D. The heparin-antithrombin system: a natural anticoalulant mechanism, In: - Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice?, Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J., Salzman E.W., editors.2^ndЕdition //Philadelphia: JB Lippincott. 1987.
P. 1373-1392.

[18] Young E., Podor J., Vemer T., Hirsh J. Induction of the acute-phase reaction increases heparin-binding proteins in plasma // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997. V. 17. № 8.
P. 1568-1574.

[19] Melandri G., Semprini F., Cervi V. et al.Comparision of efficacy of low molecular weight heparin (Parnaparin) with that of unfractionated heparin in the presence of activated platelets in healthy subjects // Am. J. Cardiol. 1993. V. 72. № 5.
P. 450-454.

[20] Catella-Lawson F. Direct thrombin inhibitors in cardiovascular disease // Coron. Artery Dis. 1997. V. 8. № 2. P. 105-111.

[21] Griffith G.C., Nichols G. Jr., Asher J.D., Flanagan B. Heparin osteoporosis // JAMA. 1965. V. 193. № 2. P. 91-94.

[22] Tadros R., Shakib S.Warfarin - indications, risks and drug interactions // Aust. Fam. Physician. 2010. V 39. № 6. P. 476-9.

[23] Steward D.J., Haining R.L., Henne K.R. et al. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYP2C9*3 // Pharmacogenetics. 1997. V. 7. № 5. P.361-367.

[24] Nisio M.Di., Middeldorp S.,Buller H.R. (2005) Direct thrombin inhibitors // N. Engl. J. Med.
V. 353. № 10. P. 1028-1040.

[25] Edmunds J.J., Rapundalo S.T., Siddiqui M.A. Thrombin and factor Xa inhibition // Annu Rep. Med. Chem. 1996. V. 31. P. 51-60.

[26] Wiley M.R., Fisher M.J.Small molecule direct thrombin inhibitors // Expert Opin. Ther. Pat. 1997. V. 7. № 11. P. 1265-1282.

[27] Hauptmann J., Stürzebecher J.Synthetic inhibitors of thrombin and factor Xa: from bench to bedside // Thromb. Res. 1999. V. 93. № 5.
P. 203-241.

[28] Vacca J.P. New advances in the discovery of thrombin and factor Xa inhibitors // Curr. Opin. Chem. Biol. 2000. V. 4. № 4. P. 394-400.

[29] Schwarz R.P. The preclinical and clinical pharmacology of Novastan (Argatroban). In: "New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient?, Pifarre R. editor // Hanley and Belfus. Inc. Philadelphia. PA. US. 1997. P. 231-249.

[30] Okamoto S., Hijikata A., Kikumoto R. et al. Potent inhibition of thrombin by the newly synthesized arginine derivative No.805. The importance of stereo-structure of its hydrophobic carboxamide portion // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981. V. 101. № 2. P. 440-446.

[31] Stangier J., Rathgen K., Stähle H. et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 64. № 3.
P. 292-303.

[32] Berman H.M., Westbrook J., Feng Z. et al.The Protein Data Bank //Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. Pt. 6. № 1. P. 235-242.

[33] Kitchen D.B,. Decornez H., Furr, J.R., Bajorath, J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications // Nat. Rev. Drug Discov. 2004. V. 3. № 11 P. 935-949.

[34] Романов А.Н., Кондакова O.A., Григорьев Ф.В., Сулимов А.В., Лущекина С.В., Мартынов Я.Б., Сулимов В.Б..Компьютерный дизайн лекарственных средств: программа докинга SOL // Вычислительные методы и программирование. 2008. Т. 9. С. 64-84. Доступно на сайтах: http://num-meth.srcc.msu.ru/english/zhurnal/tom_2008/v9r126.html; http://www.keenbase.ru/ file/v9r126.pdf.

[35] Сулимов В.Б., Романов А.Н., Григорьев Ф.В., Кондакова О.А., Сулимов А.В., Жабин С.Н., Соболев С.И. Веб-ориентированная система молекулярного моделирования Keenbase для разработки новых лекарств // Тезисы докладов
Всеросс. науч. конф. «Научный сервис в сети Интернет: технологии параллельного программирования». 18-23 сентября 2006 г. Новороссийск. С. 170-172.

[36] Sulimov V., Romanov A., Grigoriev F., Kondakova O., Sulimov A., Bryzgalov P., Zhabin S., Chernobrovkin A., Sobolev S. Web-oriented system Keenbase for virtual screening and design of new ligands for biological macromolecules // Application for new drug searches. Abstracts of «Saint-Petersburg International Workshop on NanoBiotechnologies». 27 -29 November 2006. Saint-Petersburg. Russia. P. 33-34.

[37] Sulimov A.V., Sulimov V.B., Romanov A.N., Grigoriev, F.V., Kondakova O.A., Bryzgalov P.A., Ostapenko D.A.Web-oriented system Keenbase for new drugs design // Proc. Fourth International Symposium «Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resourses» (CMPTI-2007). Moscow. Russia. September 1-5. 2007. P. 158.

[38] Доступно на сайте: http://www.keenbase.ru

[39] Halgren T.A. Merck Molecular Force Field
// J. Comput. Chem. 1996. V. 17. № 2.
P. 490-586, 616-641.

[40] Ghosh A., Rapp C.S., Friesner R.A.Generalized Born model based on a surface integral formulation // J. Phys. Chem. Sect. B. 1998. V. 102.
№ 52. P. 10983-10990.

[41] Romanov A.N., Jabin S.N., Martynov Y.B., Sulimov A.V., Grigoriev F.V., et al.Surface generalized Born method: a simple, fast and precise implicit solvent model beyond the Coulomb approximation //J. Phys. Chem. 2004. Sect. A.
V. 108. P. 9323-9327.

[42] National Cancer Institute. The Open Chemical Repository Collection. Diversity Set: Доступнонасайте: http://www.dtp.nci.nih.gov/docs/ 3d_database/Structural_information/structural_data.html.

[43] Gasteiger J., Rudolph C., Sadowski J.Automatic generation of 3D-atomic coordinates for organic molecules // Tetrahedron Computer Methodology. 1990. V. 3. № 6С P. 537-547.

[44] International Patent Application PCT/RU2008 /000400. New compounds with antithrombin function and pharmaceutical compositions based on them. / Sinauridze E.I., Ataullakhanov F.I., Butylin A.A., Sulimov V.B., Romanov A.N., et al.27.06.2008 (priority 28.06.2007). Applicant: Bionika, Moscow, Russia.

[45] Sonder S.A., Fenton J.W. 2nd.Thrombin specificity with tripeptide chromogenic substrates: comparison of human and bovine thrombins with and without fibrinogen clotting activities // Clin. Chem. 1986. V. 32. № 6. P. 934-937.

[46] Banner D.W.Principles of enzyme-inhibitor designin protein-ligand interactions from molecular recognition to drug design. In: - Methods and principles in medicinal chemistry?. Bohm H.-J.; Schneider G., Ed. Wiley-VCH GmbH.: Dusseldorf. 2003. V. 19. P. 163-185.

[47] Tomczuk B., Lu T., Soll R.M., Fedde C., Wang A., et al.Oxyguanidines: application to non-peptidic phenyl-based thrombin inhibitors // Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2003. V. 13.
P. 1495-1498.

[48] Lu T., Tomczuk B., Illig C., Bone R., Murphy L., et al.In vitro evaluation and crystallographic analysis of a new class of selective, non-amide-based thrombin inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. V. 8. № 13. P. 1595-1600.

[49] Matsuo T. Argatroban. Antithrombotic Therapy in Clinical Practice // Kobe Research Projects on Thrombosis and Haemostasis. Japan. 2007. P. 1.

Аннотация

Для цитирования

Похожие статьи