Н.А. Логинова1, Н.В. Панов2

1,2 Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук (Москва, Россия)

1 loginova@ihna.ru, 2 nikolay.panov1966@yandex.ru

Постановка проблемы. Нарушение микроциркуляции мозга затрагивает как нейрососудистые единицы (комплекс нейронов и поверхности сосудов, которые взаимодействуют между собой посредством астроцитов), так и внеклеточный матрикс. Однако в современной литературе роль внеклеточного матрикса недостаточно оценена применительно к проблемам ишемии головного мозга.

Цель работы – анализ вклада внеклеточного матрикса в поддержании гомеостаза нервной ткани при ишемии мозга.

Результаты. Внеклеточный матрикс является активным регулятором гомеостаза нервной ткани и ключевым участником патогенеза ишемии мозга. Компоненты базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин, перлекан) и перинейрональной сети (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат- и гепарансульфат-протеогликаны) обеспечивают целостность гематоэнцефалического барьера и работу нейрососудистой единицы. При ишемии, в том числе в модели фотохимического тромбирования, происходят деградация внеклеточного матрикса матриксными металлопротеиназами (ММР-2, -9, -13), изменение экспрессии интегринов, снижение уровня перлекана, а также фиброз и нейровоспаление. Ремоделирование внеклеточного матрикса влияет на миграцию микроглии и астроцитов, формирование глиального рубца и тяжесть постишемического повреждения.

Практическая значимость. Понимание роли внеклеточного матрикса в ишемии мозга открывает новые терапевтические мишени. Использование ингибиторов матриксных металлопротеиназ могут остановить разрушение базальной мембраны и снизить проницаемость гематоэнцефалического барьера. Результаты исследования могут быть использованы для разработки стратегий, направленных на сохранение целостности внеклеточного матрикса и модуляцию интегриновой сигнализации для улучшения восстановления после инсульта.

Логинова Н.А., Панов Н.В. Роль внеклеточного матрикса в работе нейрососудистой единицы при ишемии мозга // Технологии живых систем. 2026. T. 23. № 3. С. 59-68. DOI: https://doi.org/10.18127/j20700997-202603-06

1. Novak U., Kaye A.H. Extracellular matrix and the brain: components and function // J. Clin. Neurosci. 2000. V. 7. P. 280–290.
2. Logsdon A.F., Rhea E.M., Reed M. et al. The neurovascular extracellular matrix in health and disease // Exp. Biol. Med. 2021. V. 246(7). P. 835–844. DOI: 10.1177/1535370220977195
3. Pokhilko A., Brezzo G., Handunnetthi L. et al. Global proteomic analysis of extracellular matrix in mouse and human brain highlights relevance to cerebrovascular disease // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2021. V. 41(9). P. 2423–2438. DOI: 10.1177/0271678X211004307
4. Ковалёва О.В., Кушлинский Д.Н., Грачёв А.Н. и др. Роль яичников и лиганды В7-Н3 и В7-Н4 // Технологии живых систем. 2023. Т. 20. № 3. С. 36–47. DOI: 10.18127/j20700997-202303-05
5. Bignami A., Hosley M., Dahl D. Hyaluronic acid and hyaluronic acid-binding proteins in brain extracellular matrix // Anat. Embryol. 1993. V. 188. № 5. P. 419–433. DOI: 10.1007/BF00190136
6. Dreyfuss J.L., Regatieri C.V., Jarrouge T.R. et al. Heparan sulfate proteoglycans: structure, protein interactions and cell signaling // An. Acad. Bras. Cienc. 2009. V. 81(3). P. 409–429. DOI: 10.1590/s0001-37652009000300007
7. Суховских А.В., Григорьева Э.В. Протеогликаны в нормальной физиологии и канцерогенезе // Успехи молекулярной онкологии. 2018. Т. 5. № 1. С. 8–25. DOI: 10.17650/2313-805X-2018-5-1-8-25
8. Kwok J.C.F., Warren P., Fawcett J.W. Chondroitin sulfate: a key molecule in the brain matrix // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2012. V. 44. P. 582–586. DOI: 10.1016/j.biocel.2012.01.004
9. Cohen N.A., Kaufmann W.E., Worley P.F., Rupp F. Expression of agrin in the developing and adult rat brain // Neuroscience. 1997. V. 76. № 2. P. 581–596. DOI: 10.1016/s0306-4522(96)00345-4
10. Barber A.J., Lieth E. Agrin accumulates in the brain microvascular basal lamina during development of the blood-brain barrier // Developmental Dynamics. 1997. V. 208. P. 62–74.
11. Falo M.C., Reeves T.M., Phillips L.L. Agrin expression during synaptogenesis induced by traumatic brain injury // Journal of Neurotrauma. 2008. V. 25. P. 769–783. DOI: 10.1089/neu.2008.0511
12. Singh A., Kaakinen M., Elamaa H. et al. The glycosaminoglycan chains of perlecan regulate the perivascular fluid transport // Fluids and Barriers of the CNS. 2025. V. 22. Article 48. DOI: 10.1186/s12987-025-00648-7
13. Bix G.J. Perlecan domain V therapy for stroke: a beacon of hope? // ACS Chemical Neuroscience. 2013. V. 4. P. 370–374. DOI: 10.1021/cn300197y
14. Marcelo A., Bix G. The potential role of perlecan domain V as novel therapy in vascular dementia // Metab. Brain Dis. 2015. V. 30. P. 1–5. DOI: 10.1007/s11011-014-9576-6
15. Hienola A., Tumova S., Kulesskiy E., Rauvala H. N-syndecan deficiency impairs neural migration in brain // The Journal of Cell Biology. 2006. V. 174. № 4. P. 569–580. DOI: 10.1083/jcb.200602043
16. Fransson L.A., Belting M., Cheng F. et al. Novel aspects of glypican glycobiology // Cell Mol. Life Sci. 2004. V. 61(9). P. 1016–1024. DOI: 10.1007/s00018-004-3445-0
17. Karthikeyan L., Flad M., Engel M. et al. Immunocytochemical and in situ hybridization studies of the heparan sulfate proteoglycan, glypican, in nervous tissue // J. Cell Sci. 1994. V. 107 (Pt 11). P. 3213–3222. DOI: 10.1242/jcs.107.11.3213
18. Kamimura K. Roles of glypican and heparan sulfate at the synapses // Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 2021. V. 33. Iss. 194. P. E85–E90. DOI: 10.4052/tigg.2017.1E
19. Melroze J. The biodiversity of KS-proteoglycans in cellular regulation and tissue function: emerging bioregulatory roles for low sulfation proteoglycans and biocnjugates // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2025. V. 329. P. C251–C271. DOI: 10.1152/ajpcell.00268.2025
20. Павельев М.Н., Балтина Т.В. Рецепторы хондоитинсульфат протеогликанов в нервной системе // Гены & Клетки. 2014. Т. IX. № 3. С. 18–21.
21. Auer S., Schicht M., Hoffmann L. et al. The role of perineuronal nets in physiology and disease: insights from recent studies // Cells. 2025. V. 14(5). Article 321. DOI: 10.3390/cells14050321
22. Eill G.J., Sinha A., Morawski M. et al. The protein tyrosine phosphatase RPTPζ/phosphacan is critical for perineuronal net structure. J. Biol. Chem. 2020. V. 295 (4). P. 955–968.
23. Kurazono S., Okamoto M., Sakiyama J. et al. Expression of brain specific chondroitin sulfate proteoglycans, neurocan and phosphacan, in the developing and adult hippocampus of Ihara’s epileptic rats // Brain Research. 2001. V. 898. P. 36–48.
24. Yamaguchi Y. Lecticans: organizers of the brain extracellular matrix // Cell Mol. Life Sci. 2000. V. 57. P. 276–289.
25. Dauth S., Grevesse T., Pantazopoulos H. et al. Extracellular matrix protein expression is brain region dependent // J. Comp. Neurol. 2016. V. 524(7). P. 1309–1336. DOI: 10.1002/cne.23965
26. Schwartz N.B., Domowicz M., Krueger Jr. R.C. et al. Brain aggrecan // Perspect. Dev. Neurobiol. 1996. V. 3. № 4. P. 291–306.
27. Milev P., Maurel P., Chiba A. et al. Differential regulation of expression of hyaluronan-binding proteoglycans in developing brain: aggrecan, versican, neurocan, and brevican // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. V. 247. № 2. P. 207–212. DOI: 10.1006/bbrc.1998.8759
28. Rauch U., Feng K., Zhou X.H. Neurocan: a brain chondroitin sulfate proteoglycan // Cell Mol. Life Sci. 2001. V. 58. № 12-13. P. 1842–1856. DOI: 10.1007/PL00000822
29. Nirwane A., Yao Y. Laminins and their receptors in the CNS // Biological reviews. 2018. V. 94. № 1. P. 283–306. DOI: 10.1111/brv.12454
30. Васильев С.А., Горгидзе Л.А., Ефремов Е.Е. и др. Фибронектин: структура, функции, клиническая значимость (обзор) // Атеротромбоз. 2022. Т. 12. № 1. С. 138–158. DOI: 10.21518/2307-1109-2022-12-1-138-158
31. Wang J., Yin L., Chen Z. New insights into the altered fibronectin matrix and extrasynaptic transmission in the aging brain // Journal of Clinical Gerontology & Geriatrics. 2011. V. 2. P. 35–41. DOI: 10.1016/j.jcgg.2010.12.002
32. Wareham L.K., Baratta R.O., Del Buono B.J. et al. Collagen in the central nervous system: contributions to neurodegeneration and promise as a therapeutic target // Molecular Neurodegeneration. 2024. V. 19. Article 11. DOI: 10.1186/s13024-024-00704-0
33. Edwards D.N., Bix G.J. Roles of blood-brain barrier integrins and extracellular matrix in stroke // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2018. V. 316(2). P. C252–C263. DOI: 10.1152/ajpcell.00151.2018
34. Mittal S., Sharma P., Srivastava D. Matrix Metalloproteinase (MMP). In: Gugulothu D., Talegaonkar S., Kumar L. (eds.) Enzyme Based Approaches in Cancer Healthcare Management. Springer, Singapore. 2026. P. 191–224. DOI: 10.1007/978-981-95-5071-5_8
35. Ayyoub S., Orriols R., Oliver E., Ceide O.T. Thrombosis models: and overview of common in vivo and in vitro models of thrombosis // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24. № 3. Article 2569. DOI: 10.3390/ijms24032569
36. Saniabady A.R., Umemura K., Matsumoto N. et al. Vessel wall injury and arterial thrombosis induced by a photochemical reaction // Thrombosis and Haemostasis. 1995. V. 73. № 5. P. 868–872.
37. Kim Y., Lee Y.B., Bae S.K. et al. Development of a photochemical thrombosis investigation system to obtain a rabbit ischemic stroke model // Scientific Reports. 2021. V. 11. Article 5787. DOI: 10.1038/s41598-021-85348-6
38. Панов Н.В., Логинова Н.А. Изменение показателей микроциркуляции в неокортексе крыс после фотохимического тромбирования // Технологии живых систем. 2025. Т. 22. № 1. С. 79–86. DOI: https://doi.org/10.18127/j20700997-202501-06
39. Dietrich W.D., Watson B.D., Busto R. et al. Photochemically induced cerebral infarction // Acta Neuropathologica. 1987. V. 72. P. 315–325. DOI: 10.1007/BF00687262
40. Nanda S.K., Hatchell D.L., Tiedeman J.S. A new method for vascular occlusion. Photochemical initiation of thrombosis // Arch. Ophthalmology. 1987. V. 105. P. 1121–1124.
41. Carminita E., Crescence L., Panicot-Dubois L., Dubois C. Role of neutrophils and NETs in animal model of thrombosis // Int. J. Mol. Med. 2022. V. 23. № 3. Article 1411. DOI: 10.3390/ijms23031411
42. Foote C.S. Photosensitized oxidation and singlet oxygen: consequences in biological systems. Chapter 3. 1976. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-566502-5.50010-X
43. Matsumoto Y., Umemura K. Photochemically induced endothelial injury. In: Sata M. (Eds.) Mouse models of vascular diseases. Springer. Tokyo. 2016. DOI: 10.1007/978-4-431-55813-2_4
44. Ostrova I.V., Babkina A.S., Lyubomudrov M.A. et al. Photochemically induced thrombosis as a model of ischemic stroke // General Reanimatology. 2023. V. 19. № 3. P. 54–65. DOI: 10.15360/1813-9779-2023-3-54-65
45. Wu Z.-R., Zhou T.-Q., Ai Sh.-Ch. Neutrophil extracellular traps correlate with severity and prognosis in patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. 2024. V. 124. P. 513–522. DOI: 10.1007/s13760-023-02409-5
46. Li X., Mao Z., Chao P. et al. Proteomic profile of the extracellular matrix following cerebral ischemia-reperfusion injury identified HCK as a target for ischemic stroke therapy // Journal of Proteomics. 2026. V. 326. Article 105609. DOI: 10.1016/j.jprot.2026.105609
47. Воробьёва Н.В. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: новые аспекты // Вестник Московского университета. Сер. 16. Биология. 2020. Т. 75. № 4. С. 210–225.
48. Chen W., Feng J., Chen P. et al. Ginsenoside Rb1 maintains tunneling nanotubes between astrocytes and neurons to protect mice from cerebral ischemia/reperfusion injury // Neurochem. Res. 2026. V. 51. Article 40. DOI: 10.1007/s11064-025-04632-3
49. Ashby J.W., Mack J.J. Endothelial control of cerebral blood flow // Am. J. Pathol. 2021. V. 191(11). P. 1906–1916. DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.02.023
50. Rosenberg G.A. Extracellular matrix inflammation in vascular cognitive impairment and dementia // Clin. Sci. 2017. V. 131(6). P. 425–437. DOI: 10.1042/CS20160604
51. Guan S., Lu T., Li L. et al. Targeting hypercoagulability in ischemic stroke modulates fibrin-driven microglial polarization via JAK-STAT pathway // Journal of Neuroinflammation. 2025. V. 22. Article 258. DOI: 10.1186/s12974-025-03582-5
52. Baeten K.M., Akassoglou K. Extracellular matrix and matrix receptors in blood-brain barrier formation and stroke // Dev. Neurobiol. 2011. V. 71(11). P. 1018–1039. DOI: 10.1002/dneu.20954
53. Gu Y.-H., Hawkins B.T., Izawa Y. et al. Intracerebral hemorrhage and thrombin-induced alterations in cerebral microvessel matrix // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2022. V. 42(9). P. 1732–1747. DOI: 10.1177/0271678X221099092
54. Vikman P., Ansar S., Henriksson M. et al. Cerebral ischemia induces transcription of inflammatory and extracellular-matrix-related genes in rat cerebral arteries // Exp. Brain Res. 2007. V. 183. P. 499–510. DOI: 10.1007/s00221-007-1062-5
55. Summers L., Kangwantas K., Rodriguez-Grande B. et al. Activation of brain endothelial cells by interleukin-1 is regulated by the extracellular matrix after acute brain injury // Molecular and Cellular Neuroscience. 2013. V. 57. P. 93–103. DOI: 10.1016/j.mcn.2013.10.007
56. Zhang X., Zhao H.-H., Li D., Li H.-P. Neuroprotective effects of matrix metalloproteinases in cerebral ischemic rats by promoting activation and migration of astrocytes and microglia // Brain Research Bulletin. 2019. V. 146. P. 136–142. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2018.11.003
57. Kucherova K.S., Koroleva E.S., Alifirova V.M. et al. The evaluation of serum levels of matrix metalloproteinases in the acute period after ischemic stroke // Neurochemical Journal. 2025. V. 19. № 4. P. 837–843. DOI: 10.1134/S1819712425700886