Е.С. Козорезова1, С.Е. Титов2, Ю.В. Веряскина3, И.В. Слепцов4, С.Л. Воробьёв5, Р.А. Черников6, А.А. Успенская7, А.В. Золотухо8, В.П. Говорушкина9, Е.И. Карамышева10, В.Д. Назаров11, Н.Е. Кушлинский12

1,12 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия)

2 ФГБУ «Институт молекулярной и клеточной биологии» Сибирского отделения РАН (ФГБУ ИМКБ СО РАН) (г. Новосибирск, Россия)

2, 3 АО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск, Россия)

4, 6–9 ФГБОУ «Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова Санкт-Петербургского государственного университета» (Санкт-Петербург, Россия)

5 ООО «Национальный центр клинической морфологической диагностики» (Санкт-Петербург, Россия)

1, 10, 12 ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России (Москва, Россия)

11 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия)

1 kozorezovaes@yandex.ru, 2 titovse78@gmail.com, 3 microrna@inbox.ru, 4 newsurgery@yandex.ru, 5 slvorob@mail.ru, 6 yaddd@yandex.ru, 7 Uspenskaya_anna@mail.ru, 8 a.zolotoukho@gmail.com, 9 GovorLera@mail.ru, 10 prof.karamysheva@gmail.com, 11 Nazarov19932@mail.ru, 12 kne3108@gmail.com

Постановка проблемы. Онкоцитарные карциномы (OК) относятся к прогностически неблагоприятным радиойодрезистентным формам рака щитовидной железы (РЩЖ), со склонностью к отдаленному метастазированию и дедифференцированию в более злокачественные формы РЩЖ. Дифференциальная диагностика OК и онкоцитарных аденом (OA) щитовидной железы (ЩЖ) на дооперационном этапе сопровождается значительными трудностями, поскольку ни визуализирующие методы диагностики, ни цитологическая оценка аспиратов, полученных при тонкоигольной биопсии образований ЩЖ не позволяет отличить злокачественный процесс от доброкачественного. Поиск эффективных дооперационных молекулярных маркеров является крайне актуальной задачей, направленной на раннее выявление ОК и дифференцирование их от преобладающих ОА.

Цель работы – выявление молекулярно-генетических маркеров, позволяющих увеличить предиктивные возможности диаг-ностики ОК и ОА на дооперационном этапе.

Результаты. В данное рестроспективное исследование включили 104 традиционных цитологических образца онкоцитарных опухолей, полученных от 104 пациентов при тонкоигольной аспирационной биопсии образований ЩЖ. Результаты дооперационных методов (УЗИ, цитологическое исследование) были сопоставлены с результатами послеоперационного гистологического исследования. На основании результатов последнего пациентов разделили на две группы: с ОА – 73 наблюдения, с ОК – 31 наблюдение. В работе исследовали 23 молекулярно-генетических маркера (мРНК 10 генов: FN1, Geminin, CDKN2A, TIMP1, CITED1, TPO, SLC26A7, HMGA2, CPQ, RXRG; 12 микроРНК (miRNA): miR-125b-5p, miR-146b-5p, miR-148b-3p, miR-199b-5p, miR-21-5p, miR-221-3p, miR-223-3p,
miR-31-5p, miR-375, miR-451a, miR-551b-3p, miR-885-5p; отношение митохондриальной и ядерной ДНК). Получившиеся диагностические характеристики определения ОК (включая 95 %-ный доверительный интервал): чувствительность 93,5% (78,6-99,2%), специфичность 100,0% (95,1-100,0%), точность 98,0% (93,2-99,8%), PPV – 100,0% (88,1-100,0%), NPV – 97,3% (90,5-99,3%). Итоговая диагностическая панель, которая включала в качестве маркеров миР-221, ген CITED1, отношение митохондриальной и ядерной ДНК, оказалась высокоспецифичной (100%) и достаточно чувствительной (93,5%).

Практическая значимость. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что использование дополнительных молекулярных методов диагностики может помочь эффективнее стратифицировать пациентов с онкоцитарными опухолями ЩЖ по степени риска злокачественного процесса на дооперационном этапе. Однако необходима валидация на более широкой выборке, включающей и другие типы поражений ЩЖ, сопровождающиеся онкоцитарной трансформацией тиреоидного эпителия.

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Endocrine and neuroendocrine tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer. 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; V. 10). Available at https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/53. Accessed: 1 July 2025.
2. Lloyd R.V., Osamura R.Y., Kloppel G. et al. WHO classification of tumours of endocrine organs. 4th ed. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer (IARC); 2017. Available at https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/WHO-Classification-Of-Tumours-Of-Endocrine-Organs-2017. Accessed: 1 July 2025.
3. Bai Y., Kakudo K., Jung C.K. Updates in the Pathologic Classification of Thyroid Neoplasms: A Review of the World Health Organization Classification // Endocrinol. Metab. 2020. V. 35. P. 696–715. DOI: 10.3803/EnM.2020.807
4. Hundahl S.A., Cady B., Cunningham M.P. et al. Initial results from a prospective cohort study of 5583 cases of thyroid carcinoma treated in the united states during 1996. U.S. and German Thyroid Cancer Study Group. An American College of Surgeons Commission on Cancer Patient Care Evaluation study // Cancer. 2000 Jul 1. V. 89(1). P. 202–217. DOI: 10.1002/1097-0142(20000701)89:1<202::aid-cncr27>3.0.co;2-a
5. Bai S., Baloch Z., Samulski T. et al. Poorly differentiated oncocytic (hürthle cell) follicular carcinoma: an institutional experience // Endocrine Pathology. 2015. V. 26(2). P. 164–169. DOI: 10.1007/s12022-015-9367-6
6. Ragazzi M., Torricelli F., Donati B. et al. Coexisting well-differentiated and anaplastic thyroid carcinoma in the same primary resection specimen: immunophenotypic and genetic comparison of the two components in a consecutive series of 13 cases and a review of the literature // Virchows Archive. 2021. V. 478(2). P. 265–281. DOI: 10.1007/s00428-020-02891-9
7. Luo Y., Jiang H., Xu W. et al. Clinical, Pathological, and Molecular Characteristics Correlating to the Occurrence of Radioiodine Refractory Differentiated Thyroid Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis // Front. Oncol. 2020. V. 10. Article 549882. DOI: 10.3389/fonc.2020.549882
8. Mete O., Asa S.L. Oncocytes, oxyphils, Hürthle, and Askanazy cells: morphological and molecular features of oncocytic thyroid nodules // Endocr. Pathol. 2010 Mar. V. 21(1). P. 16–24. DOI: 10.1007/s12022-009-9102-2
9. Máximo V., Rios E., Sobrinho-Simões M. Oncocytic lesions of the thyroid, kidney, salivary glands, adrenal cortex, and parathyroid glands // Int. J. Surg. Pathol. 2014 Feb. V. 22(1). P. 33–36. DOI: 10.1177/1066896913517938
10. Doghri R., Znaidi N., Blel A. et al. Thyroid oncocytic neoplasms // Tunis Med. 2018 Mar. V. 96(3). P. 219–223.
11. Shin T.J., Rabbani C.C., Murthy H.D. et al. Hürthle cell neoplasms of the thyroid: Pathologic outcomes and ultrasonographic analysis // Laryngoscope Investig. Otolaryngol. 2020 Oct 7. V. 5(6). P. 1254–1259. DOI: 10.1002/lio2.465
12. Ali S., Baloch Z., Cochand-Priollet B. et al. The 2023 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology // Thyroid. 2023. V. 33(9). P. 1039–1044. DOI: 10.1089/thy.2023.0141
13. Gasparre G., Porcelli A.M., Bonora E. et al. Disruptive mitochondrial DNA mutations in complex I subunits are markers of oncocytic phenotype in thyroid tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2007. V. 104(21). P. 9001–9006. DOI: 10.1073/pnas.0703056104
14. Bonora E., Porcelli A.M., Gasparre G. et al. Defective oxidative phosphorylation in thyroid oncocytic carcinoma is associated with pathogenic mitochondrial DNA mutations affecting complexes I and III // Cancer Res. 2006. V. 66(12). P. 6087–6096. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0171
15. Doerfler W.R., Nikitski A.V., Morariu E.M. et al. Molecular alterations in Hürthle cell nodules and preoperative cancer risk // Endocr. Relat. Cancer. 2021. V. 28(5). P. 301–309. DOI: 10.1530/ERC-20-0435
16. Ganly I., Makarov V., Deraje S. et al. Integrated Genomic Analysis of Hürthle Cell Cancer Reveals Oncogenic Drivers, Recurrent Mitochondrial Mutations, and Unique Chromosomal Landscapes // Cancer Cell. 2018. V. 34(2). P. 256-270.e5. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.07.002
17. Chiba T. Molecular Pathology of Thyroid Tumors: Essential Points to Comprehend Regarding the Latest WHO Classification // Biomedicines. 2024. V. 12. P. 712. DOI: 10.3390/biomedicines12040712
18. Petric R., Gazic B., Goricar K. et al. Expression of miRNA and Occurrence of Distant Metastases in Patients with Hürthle Cell Carcinoma // Int. J. Endocrinol. 2016. V. 2016. Article 8945247. DOI: 10.1155/2016/8945247
19. Titov S.E., Kozorezova E.S., Demenkov P.S. et al. Preoperative Typing of Thyroid and Parathyroid Tumors with a Combined Molecular Classifier // Cancers (Basel). 2021. V. 13(2). P. 237. DOI: 10.3390/cancers13020237
20. Titov S.E., Lukyanov S.A., Kozorezova E.S. et al. Validation of preoperative diagnostics of malignant thyroid tumors using a molecular classifier // Vopr. Oncol. 2022. V. 68(6). P. 741–751.
21. Titov S.E., Ivanov M.K., Karpinskaya E.V. et al. miRNA profiling, detection of BRAF V600E mutation and RET-PTC1 translocation in patients from Novosibirsk oblast (Russia) with different types of thyroid tumors // BMC Cancer. 2016. V. 16. P. 201. DOI: 10.1186/s12885-016-2240-2
22. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods. 2001. V. 25(4). P. 402–408. DOI: 10.1006/meth.2001.1262
23. Chen C., Ridzon D.A., Broomer A.J. et al. Real-time quantification of microRNAs by stem-loop RT-PCR // Nucleic Acids Res. 2005. V. 33(20). P. e179. DOI: 10.1093/nar/gni178
24. Titov S.E., Poloz T.L., Veryaskina Y.A., Anishchenko V.V. Cytological and molecular diagnosis of Hürthle cell thyroid tumors: Analysis of three cases // Mol. Clin. Oncol. 2021. V. 15(1). P. 149. DOI:10.3892/mco.2021.2311
25. Petric R., Gazic B., Goricar K. et al. Expression of miRNA and Occurrence of Distant Metastases in Patients with Hürthle Cell Carcinoma // Int. J. Endocrinol. 2016. V. 2016. Article 8945247. DOI:10.1155/2016/8945247
26. Celano M., Rosignolo F., Maggisano V. et al. MicroRNAs as Biomarkers in Thyroid Carcinoma // Int. J. Genomics. 2017. V. 2017. Article 6496570. DOI:10.1155/2017/6496570
27. Giuliani A., Prattichizzo F., Micolucci L. et al. Mitochondrial (Dys) Function in Inflammaging: Do MitomiRs Influence the Energetic, Oxidative, and Inflammatory Status of Senescent Cells? [published correction appears in Mediators Inflamm. 2019 Aug 14. 2019. Article 8716351. DOI: 10.1155/2019/8716351] // Mediators Inflamm. 2017. V. 2017. Article 2309034. DOI:10.1155/2017/2309034/
28. Koi Y., Yamamoto Y., Fukunaga S. et al. Assessment of the expression of microRNAs‑221‑3p, ‑146a‑5p, ‑16‑5p and BCL2 in oncocytic carcinoma of the breast: A case report // Oncol. Lett. 2023. V. 26(6). P. 535. DOI:10.3892/ol.2023.14123
29. Giuliani A., Prattichizzo F., Micolucci L. et al. Corrigendum to "Mitochondrial (Dys) Function in Inflammaging: Do MitomiRs Influence the Energetic, Oxidative, and Inflammatory Status of Senescent Cells?" // Mediators Inflamm. 2019. V. 2019. P. 8716351. DOI: 10.1155/2019/8716351
30. Purohit P.K., Saini N. Mitochondrial microRNA (MitomiRs) in cancer and complex mitochondrial diseases: current status and future perspectives // Cell Mol. Life Sci. 2021. V. 78(4). P. 1405–1421. DOI:10.1007/s00018-020-03670-0
31. Peng B., Theng P.Y., Le M.T.N. Essential functions of miR-125b in cancer // Cell Prolif. 2021. V. 54(2). P. e12913. DOI:10.1111/cpr.12913
32. Wang Y., Zeng G., Jiang Y. The Emerging Roles of miR-125b in Cancers // Cancer Manag. Res. 2020. V. 12. P. 1079–1088. DOI:10.2147/CMAR.S232388
33. Han Z., Lu Z.R. Targeting Fibronectin for Cancer imaging and therapy // J. Mater. Chem. B Mater. Biol. Med. 2017. V. 5(4). P. 639–654. DOI: 10.1039/C6TB02008A
34. Spada S., Tocci A., Di Modugno F. et al. Fibronectin as a multiregulatory molecule crucial in tumor matrisome: from structural and functional features to clinical practice in oncology // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021. V. 40. P. 102. DOI: 10.1186/s13046-021-01908-8
35. Pan H., Luo Z., Lin F. et al. FN1, a reliable prognostic biomarker for thyroid cancer, is associated with tumor immunity and an unfavorable prognosis // Oncol. Lett. 2024. V. 28. P. 510. DOI: 10.3892/ol.2024.14643
36. Chen W., Jiang J., Gao J. et al. Roles and signaling pathways of CITED1 in tumors: overview and novel insights // J. Int. Med. Res. 2024. V. 52(1). P. 3000605231220890. DOI: 10.1177/03000605231220890
37. Xia E., Wang Y., Bhandari A. et al. CITED1 gene promotes proliferation, migration and invasion in papillary thyroid cancer // Oncol. Lett. 2018. V. 16(1). P. 105–112. DOI: 10.3892/ol.2018.8653