Н.Ю. Соколов1, Д.В. Рогожин2, К.А. Борзов3, О.В. Ковалёва4, И.Н. Кузнецов5, А.К. Валиев6, П.Л. Прищеп7, И.С. Стилиди8, Н.Е. Кушлинский9

1,5,9 ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России (Москва, Россия)

1 Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина (Москва, Россия)

3–9 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия)

1 strivp@mail.ru, 2 pathol.777@mail.ru, 3 kirill_borzov@bk.ru, 4 ovkovaleva@gmail.com, 5 npkredo@yandex.ru, 6 dsion@rambler.ru, 7 paulig92@mail.ru, 8 ronc@list.ru, 9 kne3108@gmail.com

Постановка проблемы. Роль sPD-L1 и sPD-1 как прогностических или предиктивных маркеров при различных злокачественных опухолях является предметом интенсивных дискуссий. Несмотря на то, что их функциональное значение остается неясным, все больше данных свидетельствует о том, что sPD-L1 и sPD-1 могут играть важную роль в формировании иммунных реакций и влиять на терапевтические результаты и прогноз онкологических заболеваний.

Цель работы – анализ содержания sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови больных опухолями костей с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания.

Результаты. Показано, что sPD-1 и sPD-L1 выявлены у преобладающего большинства здоровых и больных опухолями костей. Медианы концентрации sPD-L1 у больных опухолями костей были в 2,5 раза выше, чем в контроле, а концентрации рецептора sPD-1 в группе больных и контроля не отличались. Обнаружено, что уровни sPD-L1 в сыворотке крови больных злокачественными (ЗОК), пограничными (ПОК), доброкачественными опухолями костей (ДОК) не различались, но были достоверно выше, чем в контроле. В контроле и в группе больных ЗОК не установлена корреляционная ассоциация между уровнями sPD-1 и sPD-L1. Дисперсионный анализ не выявил связи уровней sPD-1, sPD-L1 в сыворотке крови в контроле и обследованных групп больных с учетом пола обследованных, однако установил значимое снижение концентраций sPD-1 в контроле и у больных ЗОК. У больных ЗОК не выявили связи sPD-1 и sPD-L1 с индесами Т и М; с индексом N анализ не проводили ввиду малого числа наблюдений. Установлены достоверные различия концентраций sPD-1 в зависимости от гистологического строения саркомы кости. Наименьшая медиана концентрации sPD-1 выявлена при хондросаркоме, а наибольшая – при опухоли Юинга. При этом многофакторный анализ показал, что возраст в большей степени определял уровни sPD-1 в крови больных ЗОК (p = 0,015), чем морфологический вариант опухоли (р = 0,049). Концентрации sPD-L1 в крови больных ЗОК не отражали морфологический вариант опухоли. Выявили также достоверно низкие концентрации sPD-1 при G2 опухолях и значимое снижение концентраций sPD-L1 по мере снижения степени дифференцировки ЗОК. Не выявили связи уровня показателей sPD-1, sPD-L1 в крови больных ЗОК с различной локализацией опухоли в костях скелета и типом пораженной кости (трубчатые, губчатые). Наименьшая медиана sPD-1 обнаружена в крови больных саркомой лонной кости и, напротив, наиболее высокая – при саркоме бедренной кости.

Практическая значимость. Исследование растворимых форм PD-1 и PD-L1 в крови больных новообразованиями костей находится в начале пути, и предварительно полученные авторами статьи и другими авторами данные позволяют думать о перспективе этих работ. Прежде всего, это связано с тем, что выявленные новые молекулы участвуют в прогрессии опухолей костей, а также могут служить мишенями иммунотерапии, механизмы функционирования которых предстоит более глубже изучить в динамике опухолевого процесса у пациентов. Кроме того, полученные данные предполагают возможную роль вышеуказанных иммунных молекул для проведения более эффективной комбинированной терапии с уже известными лекарственными препаратами. В последнее время в литературе появляются первые положительные результаты таких возможностей комбинированного лечения, в том числе и сарком костей.

Соколов Н.Ю., Рогожин Д.В., Борзов К.А., Ковалёва О.В., Кузнецов И.Н., Валиев А.К., Прищеп П.Л., Стилиди И.С., Кушлинский Н.Е. Растворимые формы PD-1 и PD-L1 у больных опухолями костей // Технологии живых систем. 2025. T. 22. № 2. С. 17-28. DOI: https://doi.org/10.18127/j20700997-202502-02

1. Wojtukiewicz M.Z., Rek M.M., Karpowicz K. et al. Inhibitors of immune checkpoints – PD-1, PD-L1, CTLA-4 – New opportunities for cancer patients and a new challenge for internists and general practitioners // Cancer Metastasis Rev. 2021. V. 40. № 3. P. 949–982. DOI: 10.1007/s10555-021-09976-0
2. Festino L., Botti G., Lorigan P. et al. Cancer Treatment with Anti-PD-1/PD-L1 Agents: Is PD-L1 Expression a Biomarker for Patient Selection? // Drugs. 2016. V. 76. № 9. P. 925–945. DOI: 10.1007/s40265-016-0588-x
3. Zheng D., Hou X., Yu J., He X. Combinatorial Strategies with PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Blockade for Breast Cancer Therapy: Mechanisms and Clinical Outcomes // Front. Pharmacol. 2022. V. 13: 928369. DOI: 10.3389/fphar.2022.928369
4. Xin Yu J., Hubbard-Lucey V.M., Tang J. Immuno-oncology drug development goes global // Nat. Rev. Drug Discov. 2019. V. 18. № 12. P. 899–900. DOI: 10.1038/d41573-019-00167-9
5. Sharpe A.H., Wherry E.J., Ahmed R., Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection // Nat. Immunol. 2007. V. 8. № 3. P. 239–245. DOI: 10.1038/ni1443
6. Torabi A., Amaya C.N., Wians F.H. Jr., Bryan B.A. PD-1 and PD-L1 expression in bone and soft tissue sarcomas // Pathology. 2017. V. 49. № 5. P. 506–513. DOI: 10.1016/j.pathol.2017.05.003
7. Han Y., Liu D., Li L. PD-1/PD-L1 pathway: Current researches in cancer // Am. J. Cancer Res. 2020. V. 10. № 3. P. 727–742.
8. Nagato T., Ohkuri T., Ohara K. et al. Programmed death-ligand 1 and its soluble form are highly expressed in nasal natural killer/T-cell lymphoma: a potential rationale for immunotherapy // Cancer Immunol. Immunother. 2017. V. 66. № 7. P. 877–890. DOI: 10.1007/s00262-017-1987-x
9. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Горячева И.О. и др. Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в сыворотке крови больных почечно-клеточным раком: клинико-морфологические корреляции // Онкоурология. 2019. V. 15. № 1. C. 15-22. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-1-15-22
10. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer // Oncotarget. 2017. V. 8. № 57. P. 97671–97682. DOI: 10.18632/oncotarget.18311
11. Wei W., Xu B., Wang Y. et al. Prognostic significance of circulating soluble programmed death ligand-1 in patients with solid tumors: A meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2018. V. 97. № 3. Article e9617. DOI: 10.1097/MD.0000000000009617
12. Набережнов Д.С., Морозов А.А., Фридман М.В. и др. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 1. Сигнальный путь PD-1/PD-L1, его роль в иммунной системе и иммунотерапии // Медицинский алфавит. 2018. Т. 2. № 29. С. 22–31.
13. Bailly C., Thuru X., Quesnel B. Soluble Programmed Death Ligand-1 (sPD-L1): A Pool of Circulating Proteins Implicated in Health and Diseases // Cancers. 2021. V. 13. № 12. Article 3034. DOI: 10.3390/cancers13123034
14. Кушлинский Н.Е., Алферов А.А., Булычева И.В. и др. Сравнительный анализ уровней растворимых форм рецептора и лиганда контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в сыворотке крови больных типичными остеосаркомой и хондросаркомой кости // Клиническая лабораторная диагностика. 2020. Т. 65. № 11. С. 669–675. DOI: 10.18821/0869-2084-2020-65-11-669-675
15. Алферов А.А., Ефимова М.М., Кузьмин Ю.Б. и др. Ключевые контрольные точки иммунитета и их ингибиторы в терапии опухолей костей. Часть 1. Сигнальная система белка программируемой клеточной гибели PD-1/PD-L // Технологии живых систем. 2021. Т. 18. № 1. С. 5–17. DOI: 10.18127/j20700997-202101-01
16. Abu Hejleh T., Furqan M., Ballas Z., Clamon G. The clinical significance of soluble PD-1 and PD-L1 in lung cancer // Crit. Rev. Oncol./Hematol. 2019. V. 143. P. 148–152. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.009
17. Khan M., Zhao Z., Arooj S. et al. Soluble PD-1: Predictive, Prognostic, and Therapeutic Value for Cancer Immunotherapy // Front. Immunol. 2020. V. 11. Article 587460. DOI: 10.3389/fimmu.2020.587460
18. Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Gratchev A.N. et al. Assessing the Clinical Relevance of Soluble PD-1 and PD-L1: A Multi-Cohort Study Across Diverse Tumor Types and Prognostic Implications // Biomedicines. 2025. V. 13. № 2. 500. DOI: 10.3390/ biomedicines13020500
19. Герштейн Е.С., Кузьмин Ю.Б., Алферов А.А. и др. Сравнительное исследование растворимых форм белков контрольных точек иммунитета VISTA, PD-1, PD-L1 и регулятора костного гомеостаза RANKL у больных опухолями костей // Молекулярная медицина. 2022. Т. 20. № 6. С. 25–32. DOI: 10.29296/24999490-2022-06-04