М.Л. Никонорова1, Л.К. Кац2, Н.Ю. Пичугина3

1,2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» МЗ РФ (Санкт-Петербург, Россия)

3 ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет аэрокосмического приборостроения» (Санкт-Петербург, Россия)

1 nikonorovaml@1spbgmu.ru, 2 leonidkats2003@mail.ru, 3 nike.pichugina@gmail.com

Постановка проблемы. Острый миелоидный лейкоз является одним из самых распространённых типов лейкемии среди взрослых, встречается с частотой 3–5 человека на 100 тыс. населения в год. Поиск наиболее важных генов, влияющих на течение болезни, необходим для диагностики и прогноза заболевания.

Цель работы – проведение систематического обзора современных панелей анализа генов и выполнения метаанализа для оценки статистической связи между прогностическим значением генетических мутаций и составом авторских панелей генов.

Результаты. Систематический обзор литературы по eLibrary, PubMed выявил 465 релевантных публикаций с 1996 по 2023 гг. Условия отбора включали авторскую панель от 40 генов с объемом выборки от 30 пациентов. Исключение дублирующихся публикаций осуществлялось онлайн-программой Rayyan. Метаанализ выполнялся на основе прикладного пакета RStudio. Предвзятость публикаций оценивалась визуально и количественно. Различия между авторской панелью генов и выявленными мутациями являются статистически высокозначимыми (р-значение < 0,0001). Стандартизированный размер эффекта (0,829) положителен. Q-тест Кохрена (Q = 54,69), статистика Хиггинса и Томпсона показывают существенную гетерогенность включенных исследований. В 67 % случаев выявленные мутации по генной панели приводят к изменению состояния пациента, статистически достоверные различия размеров эффектов (p-значение < 0,01) статистически значимы. Воронкообразная диаграмма, количественные результаты теста Эггера не выявили публикационного смещения. Обобщены данные 19 исследований, с общим количеством пациентов 7216, извлечена информация о составе панелей генов, выявляемых мутациях и их прогностических изменениях. Проведен анализ статистических закономерностей между генетическими мутациями и авторскими генными панелями.

Практическая значимость. Выявленная статистическая связь между генетическими мутациями и мутирующими генами позволяет установить генетические ассоциативные связи, понимание которых имеет решающее значение для изучения заболевания.

Никонорова М.Л., Кац Л.К., Пичугина Н.Ю. Количественный анализ авторских генных панелей и выявленных мутаций у пациентов с острым миелоидным лейкозом (метаанализ) // Технологии живых систем. 2025. T. 22. № 1. С. 31-41. DOI: https://doi.org/10.18127/j20700997-202501-03

1. Douhner H., Weisdorf D.J., Blomfield C.D. Acute Myeloid Leukemia // N. Engl. J. Med. 2015. V. 373. № 12. P. 1136-1152. DOI: 10.1056/NEJMra1406184
2. Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Кохно А.В. и др. Цитогенетическая характеристика гемопоэтических и стромальных клеток-предшественниц при миелодиспластическом синдроме // Терапевтический архив. 2013. Т. 85. № 7. С. 34‑42.
3. Papaemmanuil E., Gerstung M., Bullinger L. et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2016. V. 374. P. 2209-2221. DOI: 10.1056/NEJMoa1516192
4. Leisch M., Jansko B., Zaborsky N. et al. Next Generation Sequencing in AML-On the Way to Becoming a New Standard for Treatment Initiation and/or Modulation? // Cancers (Basel). 2019. V. 11. № 2. P. 252. DOI: 10.3390/cancers11020252
5. Rosenthal S.H., Gerasimova A., Ma C. et al. Analytical validation and performance characteristics of a 48-gene next-generation sequencing panel for detecting potentially actionable genomic alterations in myeloid neoplasms // PLoS ONE. 2021. V. 16. № 4. P. e0243683. DOI: 10.1371/journal.pone.0243683
6. Barnell E.K., Newcomer K.F., Skidmore Z.L. et al. Impact of a 40-Gene Targeted Panel Test on Physician Decision Making for Patients With Acute Myeloid Leukemia // JCO Precis. Oncol. 2021. V. 5. P. 191–203. DOI: 10.1200/PO.20.00182
7. Page M.J., Moher D., Bossuyt P.M. et al. PRISMA 2020 explanation and elaboration: updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews // BMJ. 2021. V. 372. P. n160. DOI: 10.1136/bmj.n160
8. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M. et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews // BMJ. 2021. P. n71. DOI: 10.1136/bmj.n71
9. Higgins J., Thomas J. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. 2023 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://training.cochrane.org/handbook/current Дата обращения: 05.05.2024.
10. Faster systematic reviews. Al Powed Tool for Systematic Literature Reviews. 2020 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.rayyan.ai/ Дата обращения: 05.05.2024.
11. Hopkins W.G. A New View of Statistics. 2016 [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.sportsci.org/resource/stats/ Дата обращения: 05.05.2024.
12. Harrer M., Cuijpers P., Furukawa T.A., Ebert D.D. Doing Meta-Analysis with R: A Hands-On Guide (1 ed.). NewYork. Chapman and Hall/CRC. 2021. P. 500. DOI:10.1201/9781003107347
13. Парфенова А.В., Гаськова М.В., Зеркаленкова Е.А. и др. Молекулярно-генетическая характеристика ОМЛ с t(8;21) у детей // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018. Т. 17. № 1. С. 9–15. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-1-9-15
14. Au C.H., Wa A., Ho D.N. et al. Clinical evaluation of panel testing by next-generation sequencing (NGS) for gene mutations in myeloid neoplasms // Diagn. Pathol. 2016. V. 11. P. 11. DOI: 10.1186/s13000-016-0456-8
15. Barnell E.K., Newcomer K.F., Skidmore Z.L. et al. Impact of a 40-Gene Targeted Panel Test on Physician Decision Making for Patients With Acute Myeloid Leukemia // JCO Precis. Oncol. 2021. V. 5. P. PO.20.00182. DOI: 0.1200/PO. 20.00182
16. Eisfeld A.K., Kohlschmidt J., Mrózek K. et al. Mutation patterns identify adult patients with de novo acute myeloid leukemia aged 60 years or older who respond favorably to standard chemotherapy: an analysis of Alliance studies // Leukemia. 2018. V. 32. № 6. P. 1338–1348. DOI: 10.1038/s41375-018-0068-2
17. Eisfeld A.K., Kohlschmidt J., Mrózek K. et al. Mutational Landscape and Gene Expression Patterns in Adult Acute Myeloid Leukemias with Monosomy 7 as a Sole Abnormality // Cancer Res. 2017. V. 77. № 1. P. 207–218. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1386
18. Gargallo P., Molero M., Bilbao C. et al. Next-Generation DNA Sequencing-Based Gene Panel for Diagnosis and Genetic Risk Stratification in Onco-Hematology // Cancers (Basel). 2022. V. 14. № 8. P. 1986. DOI: 10.3390/cancers14081986
19. Hogg G., Severson E.A., Cai L. et al. Clinical characterization of the mutational landscape of 24,639 real-world samples from patients with myeloid malignancies // Cancer Genet. 2023. V. 278–279. P. 38–49. DOI: 10.1016/j.cancergen. 2023.07.006
20. Ishida H., Iguchi A., Aoe M. et al. Panel-based next-generation sequencing facilitates the characterization of childhood acute myeloid leukemia in clinical settings // Biomed. Rep. 2020. V. 13. № 5. P. 46. DOI: 10.3892/br.2020.1353
21. Izevbaye I., Liang L.Y., Mather C. et al. Clinical Validation of a Myeloid Next-Generation Sequencing Panel for Single-Nucleotide Variants, Insertions/Deletions, and Fusion Genes // J. Mol. Diagn. 2020. V. 22. № 2. P. 208-219. DOI: 10.1016/ j.jmoldx.2019.10.002
22. Leung G.M.K., Zhang C., Ng N.K.L. et al. Distinct mutation spectrum, clinical outcome and therapeutic responses of typical complex/monosomy karyotype acute myeloid leukemia carrying TP53 mutations // Am. J. Hematol. 2019. V. 94. № 6. P. 650–657. DOI: 10.1002/ajh.25469
23. Li J., Peng Z., Luo F., Chen Y. SET Domain Containing 2 Deficiency in Myelodysplastic Syndrome // Front. Genet. 2020. V. 11. P. 794. DOI: 10.3389/fgene.2020.00794
24. Lit B.M.W., Guo B.B., Malherbe J.A.J. et al. Mutation profile of acute myeloid leukaemia in a Chinese cohort by targeted next-generation sequencing // Cancer Reports. 2022. V. 5. № 10. P. e1573. DOI:10.1002/cnr2.1573
25. Matos S., Bernardo P., Esteves S. et al. Screening a Targeted Panel of Genes by Next-Generation Sequencing Improves Risk Stratification in Real World Patients with Acute Myeloid Leukemia // Cancers (Basel). 2022. V. 14. № 13. P. 3236. DOI: 10.3390/cancers14133236
26. Ok C.Y., Patel K.P., Garcia-Manero G. et al. Mutational profiling of therapy-related myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia by next generation sequencing, a comparison with de novo diseases // Leuk. Res. 2015. V. 39. № 3. P. 348–354. DOI: 10.1016/j.leukres.2014.12.006
27. Quesada A.E., Routbort M.J., DiNardo C.D. et al. DDX41 mutations in myeloid neoplasms are associated with male gender, TP53 mutations and high-risk disease // Am. J. Hematol. 2019. V. 94. № 7. P. 757–766. DOI: 10.1002/ajh.25486
28. Rosenthal S.H., Gerasimova A., Ma C. et al. Analytical validation and performance characteristics of a 48-gene next-generation sequencing panel for detecting potentially actionable genomic alterations in myeloid neoplasms // PLoS One. 2021. V. 16. № 4. P. e0243683. DOI: 10.1371/journal.pone.0243683
29. Snowdon J.L., Weeraratne D., Huang H. et al. Clinical insights into hematologic malignancies and comparative analysis of molecular signatures of acute myeloid leukemia in different ethnicities using an artificial intelligence offering // Medicine (Baltimore). 2021. V. 100. № 51. P. e27969. DOI: 10.1097/MD.0000000000027969
30. Wu L.X., Jiang H., Chang Y.J. et al. Risk Stratification of Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia With Biallelic CEBPA Mutations Based on a Multi-Gene Panel and Nomogram Model // Front. Oncol. 2021. V. 11. P. 706935. DOI: 10.3389/ fonc.2021.706935
31. Egger M., Davey Smith G., Schneider М., Minder С. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test // BMJ. 1997. V. 315. № 7109. P. 629–634. DOI: 10.1136/bmj.315.7109.629