Н.Е. Кушлинский1, О.В. Ковалёва2, А.Н. Грачев3, С.Е. Куликова4, Ф.А. Гугнин5, С.Ю. Нежданова6, Д.Н. Кушлинский7, И.В. Терешкина8, Н.Н. Зыбина9, Е.С. Герштейн10, И.С. Стилиди11

1–3,10,11 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия)

1,4,6,8,10 ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России (Москва, Россия)

4,5 ГБУЗ г. Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения города Москвы» (Москва, Россия)

7 Дальневосточный государственный медицинский университет (г. Хабаровск, Россия)

9 ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России (Санкт-Петербург, Россия)

1 kne3108@gmail.com, 2 ovkovaleva@gmail.com, 3 alexei.gratchev@gmail.com, 4 s_s76@mail.ru, 5 frol1999@inbox.ru, 6 nezhdsveta@ya.ru, 7 drkushlinskiy@gmail.com, 8 irinadari13@gmail.com, 9 zybinan@inbox.ru, 10 esgershtein@gmail.com, 11 ronc@list.ru

Постановка проблемы. Кадгерины представляют собой большое семейство кальций-зависимых молекул, которые играют важную роль в обеспечении межклеточной адгезии и сохранении структурной целостности тканей. При развитии злокачественных опухолей экспрессия кадгеринов часто нарушается, что приводит к ослаблению межклеточных контактов и способствует прогрессии опухоли, включая инвазию и метастазирование. Растворимые формы кадгеринов образуются в результате протеолитического расщепления мембраносвязанного белка или посредством альтернативного сплайсинга. Кадгерины играют значимую роль в прогрессии рака яичников – одного из наиболее агрессивных и распространенных видов гинекологического рака. При этом исследований растворимых форм кадгеринов в сыворотке крови недостаточно.

Цель работы – сравнительный анализ содержания растворимых форм Е-кадгерина, N-кадгерина, VE-кадгерина в сыворотке крови здоровых женщин, больных раком и доброкачественными опухолями яичников, для оценки клинической значимости этих маркеров.

Результаты. Концентрацию sЕ-кадгерина, sN-кадгерина, sVE-кадгерина определяли в сыворотке крови до начала лечения у 56 больных раком яичников, 10 пациенток с доброкачественными опухолями яичников и 11 здоровых женщин группы контроля с помощью наборов реагентов Human E-Cadherin ELISA Kit и Human Cadherin-N ELISA (RayBiotech), Human VE-Cadherin Quantikine ELISA Kit (R&D Systems).

Частота выявления sЕ-кадгерина в группе контроля составила 100 %, при доброкачественных и злокачественных опухолях яичников – 60 и 77 % соответственно. Для sN-кадгерина частота встречаемости оказалась меньше в контрольной группе (18 %), а при доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичников составила соответственно 60 и 32 %.
sVE-кадгерин обнаружен во всех исследованных образцах. Содержание исследуемых кадгеринов значимо не различалось между исследованными группами, однако наблюдались некоторые тенденции. Так, уровень sE-кадгерина снижен у пациенток с новообразованиями яичников по сравнению с контрольной группой. Уровень sN-кадгерина у пациенток с доброкачественными опухолями яичников повышен по сравнению с контролем и группой больных раком. Уровень sVE-кадгерина оказался практически одинаковым во всех исследованных группах. Статистически значимых корреляций уровней кадгеринов с возрастом, стадией заболевания, размером и степенью дифференцировки пухоли, наличием метастазов или асцита не выявлено. Уровень sVE-кадгерина слабо положительно коррелировал с наличием регионарных метастазов (r = 0,223). Сывороточные уровни sE-кадгерина и sN-кадгерина не коррелировали между собой ни в контрольной группе, ни у пациенток с доброкачественными опухолями яичников. В группе больных злокачественными опухолями яичников наблюдали положительную статистически значимую корреляцию между содержанием sE-кадгерина и sN-кадгерина (r = 0,478; p = 0,0001).

Практическая значимость. Растворимые формы кадгеринов могут играть важную роль в опухолевой прогрессии и выступать в качестве диагностических и прогностических маркеров ряда новообразований, однако их роль при раке яичников в настоящее время не определена. Увеличение выборки пациентов и дальнейшие исследования, направленные на понимание молекулярных механизмов их высвобождения и разработку новых терапевтических подходов, могут способствовать улучшению диагностики и терапии онкологических заболеваний, в том числе и рака яичников.

1. Yu W., Yang L., Li T., Zhang Y. Cadherin Signaling in Cancer: Its Functions and Role as a Therapeutic Target // Front. Oncol. 2019. V. 9. Article 989. DOI: 10.3389/fonc.2019.00989
2. Kaszak I., Witkowska-Piłaszewicz O., Niewiadomska Z. et al. Role of Cadherins in Cancer-A Review // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 20. Article 7624. DOI: 10.3390/ijms21207624
3. Shapiro L., Weis W.I. Structure and biochemistry of cadherins and catenins // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2009. V. 1. № 3. Article 003053. DOI: 10.1101/cshperspect.a003053
4. Gul I.S., Hulpiau P., Saeys Y., van Roy F. Evolution and diversity of cadherins and catenins // Exp. Cell Res. 2017. V. 358. № 1. P. 3–9. DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.03.001
5. van Roy F., Berx G. The cell-cell adhesion molecule E-cadherin // Cell. Mol. Life Sci. 2008. V. 65. № 23. P. 3756-3788. DOI: 10.1007/s00018-008-8281-1
6. Cao Z.Q., Wang Z., Leng P. Aberrant N-cadherin expression in cancer // Biomed. Pharmacother. 2019. V. 118. Article 109320. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109320
7. Vieira A.F., Paredes J. P-cadherin and the journey to cancer metastasis // Mol. Cancer. 2015. V. 14. Article 178. DOI: 10.1186/s12943-015-0448-4
8. Harris E.S., Nelson W.J. VE-cadherin: at the front, center, and sides of endothelial cell organization and function // Curr. Opin. Cell. Biol. 2010. V. 22. № 5. P. 651–658. DOI: 10.1016/j.ceb.2010.07.006
9. De Wever O., Derycke L., Hendrix A. et al. Soluble cadherins as cancer biomarkers // Clin. Exp. Metastasis. 2007. V. 24. № 8. P. 685–697. DOI: 10.1007/s10585-007-9104-8
10. Tang M.K.S., Yue P.Y.K., Ip P.P. et al. Soluble E-cadherin promotes tumor angiogenesis and localizes to exosome surface // Nat. Commun. 2018. V. 9. № 1. Article 2270. DOI: 10.1038/s41467-018-04695-7
11. Brouxhon S.M., Kyrkanides S., Teng X. et al. Soluble E-cadherin: a critical oncogene modulating receptor tyrosine kinases, MAPK and PI3K/Akt/mTOR signaling // Oncogene. 2014. V. 33. № 2. P. 225–235. DOI: 10.1038/onc.2012.563
12. Hu Q.P., Kuang J.Y., Yang Q.K. et al. Beyond a tumor suppressor: Soluble E-cadherin promotes the progression of cancer // Int. J. Cancer. 2016. V. 138. № 12. P. 2804–2812. DOI: 10.1002/ijc.29982
13. Rosso M., Majem B., Devis L. et al. E-cadherin: A determinant molecule associated with ovarian cancer progression, dissemination and aggressiveness // PLoS One. 2017. V. 12. № 9. Article e0184439. DOI: 10.1371/journal.pone.0184439
14. Sundfeldt K., Ivarsson K., Rask K. et al. Higher levels of soluble E-cadherin in cyst fluid from malignant ovarian tumours than in benign cysts // Anticancer Res. 2001. V. 21. № 1A. P. 65–70.
15. Daraï E., Bringuier A.F., Walker-Combrouze F. et al. Soluble adhesion molecules in serum and cyst fluid from patients with cystic tumours of the ovary // Hum. Reprod. 1998. V. 13. № 10. P. 2831–2835. DOI: 10.1093/humrep/13.10.2831
16. Assidi M. High N-Cadherin Protein Expression in Ovarian Cancer Predicts Poor Survival and Triggers Cell Invasion // Front. Oncol. 2022. V. 12. Article 870820. DOI: 10.3389/fonc.2022.870820
17. Niimi R., Matsumine A., Iino T. et al. Soluble Neural-cadherin as a novel biomarker for malignant bone and soft tissue tumors // BMC Cancer. 2013. V. 13. Article 309. DOI: 10.1186/1471-2407-13-309
18. Delgado-Bellido D., Oliver F.J., Vargas Padilla M.V. et al. VE-Cadherin in Cancer-Associated Angiogenesis: A Deceptive Strategy of Blood Vessel Formation // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24. № 11. Article 9343. DOI: 10.3390/ijms24119343
19. Rochefort P., Chabaud S., Pierga J.Y. et al. Soluble VE-cadherin in metastatic breast cancer: an independent prognostic factor for both progression-free survival and overall survival // Br. J. Cancer. 2017. V. 116. № 3. P. 356–361. DOI: 10.1038/bjc.2016.427