В.И. Логинов1, И.В. Терешкина2, Д.Н. Кушлинский3, А.А. Алфёров4, А.И. Колтунова5, Н.А. Аржанухина6, Д.В. Рогожин7, Э.А. Брага8, О.В. Ковалёва9, Н.Е. Кушлинский10

1,4,8,10 НИИ общей патологии и патофизиологии (Москва, Россия)

2 ФГБУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (Москва, Россия);

3 КГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения»
Министерства здравоохранения Хабаровского края (г. Хабаровск, Россия);

4–7,9,10 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России (Москва, Россия)

Постановка проблемы. Одним из наиболее актуальных разделов клинической и экспериментальной онкологии является изучение ангиогенных факторов и микроРНК (миРНК), которые играют ключевую роль в ангиогенезе, регулируя пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и миграцию эндотелиальных клеток, что имеет важное значение при развитии злокачественных новообразований.

Цель работы – анализ ассоциации уровней метилирования группы генов микроРНК в ткани опухоли и метастазов с учетом концентраций VEGF в плазме крови больных раком яичников.

Результаты. Обнаружено статистически значимое увеличение уровней метилирования 13 генов миРНК в ткани первичной опухоли по сравнению с гистологически неизмененной тканью яичников больных раком яичников (РЯ). Установлено статистически значимое повышение уровней метилирования 8 генов миРНК (MIR124-1, MIR132, MIR148А, MIR34В/С, MIR9-3, MIR130В, MIR1258, MIR339) в ткани метастазов по сравнению с таковыми в ткани первичной опухоли больных РЯ. Кроме того, выявлена прямая статистически значимая корреляционная зависимость между концентрацией VEGF в плазме крови больных РЯ и уровнями метилирования генов миРНК в ткани опухоли: MIR124-2 (rs=0,55; p<0,05), MIR125B-1 (rs=0,36; p<0,05) и MIR127 (rs=0,58; p<0,05). Отмечена значимая прямая корреляционная зависимость между концентрацией VEGF в плазме крови больных РЯ и уровнями метилирования генов миРНК в ткани метастазов: MIR124-2 (rs=0,48; p<0,05) и MIR148А (rs=0,39; p<0,05). Также показаны значимые различия медиан метилирования генов миРНК MIR124-2, MIR127 и MIR193 в первичной опухоли и гена MIR148А в ткани метастазов в группах больных РЯ, разделенных по медиане VEGF в плазме крови – менее и более 59,0 пг/мл.

Практическая значимость. Клинический анализ ассоциации ключевого активатора ангиогенеза VEGF в плазме крови с уровнями метилирования группы генов микроРНК в ткани опухоли и метастазов больных РЯ позволяет предполагать их роль в качестве перспективных прогностических маркеров.

1. Djebali S., Davis C.A., Merkel A., Dobin A., Lassmann T., Mortazavi A., Tanzer A., et al. Landscape of transcription in human cells // Nature. 2012. V. 489(7414). P. 101–108. Doi: 10.1038/nature11233
2. Zhao L., Liang X., Wang L., Zhang X. The Role of miRNA in Ovarian Cancer: an Overview // Reprod. Sci. 2022. V. 29(10). P. 2760‒2767. Doi: 10.1007/s43032-021-00717-w
3. Graves P., Zeng Y. Biogenesis of mammalian microRNAs: a global view // Genomics Proteomics Bioinformatics. 2012. V. 10(5). P. 239–245. Doi: 10.1016/j.gpb.2012.06.004
4. Katz B., Tropé C.G., Reich R., Davidson B. MicroRNAs in Ovarian Cancer // Hum. Pathol. 2015. V. 46(9). P. 1245‒1256. Doi: 10.1016/j.humpath.2015.06.013
5. Cora' D., Re A., Caselle M., Bussolino F. MicroRNA-mediated regulatory circuits: outlook and perspectives // Phys. Biol. 2017. V. 14(4). P. 045001.
6. Ribatti D. Immunosuppressive effects of vascular endothelial growth factor // Oncol. Lett. 2022. V. 24(4). P. 369. Doi: 10.3892/ol.2022.13489
7. Saburi A., Kahrizi M.S., Naghsh N., Etemadi H., İlhan A., Adili A., et al. A comprehensive survey into the role of microRNAs in ovarian cancer chemoresistance; an updated overview // J. Ovarian Res. 2022. V. 15(1). P. 81. Doi: 10.1186/s13048-022-01012-1
8. Loginov V.I., Pronina, I.V., Filippova E.A., Burdennyy A.M., Lukina S.S., Kazubskaya, T.P., Uroshlev L.A., et al. Aberrant Methylation of 20 miRNA Genes Specifically Involved in Various Steps of Ovarian Carcinoma Spread: From Primary Tumors to Peritoneal Macroscopic Metastases // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23(3). P. 1300. Doi: 10.3390/ijms23031300
9. Kinose Y., Sawada K., Nakamura K., Kimura T. The role of microRNAs in ovarian cancer // Biomed. Res. Int. 2014. V. 2014. P. 249393. Doi: 10.1155/2014/249393
10. Wang Y., Kim S., Kim I.M. Regulation of metastasis by microRNAs in ovarian cancer // Front. Oncol. 2014. V. 4. P. 143. Doi: 10.3389/fonc.2014.00143
11. Chan S.H., Wang L.H. Regulation of cancer metastasis by microRNAs // J. Biomed. Sci. 2015. V. 22. P. 9. doi: 10.1186/s12929-015-0113-7
12. Crawford J., Ferrara N. VEGF inhibition: findings from preclinical and clinical studies // Cell. Tissue Res. 2009. V. 335(1). P. 261‒269. Doi: 10.1007/s00441-008-0675-8
13. Taraboletti D.G., Patton V., Alzani R., Perego P., Fruscio R., Jürgensmeier J.M., et al. Vascular endothelial growth factor contributes to the progression of ovarian carcinoma through paracrine and autocrine mechanisms // Am. J. Pathol. 2014. V. 184. № 4. P. 1050‒1061.
14. Филипенко М.Л., Сомонова О.В., Елизарова А.Л., Кушлинский Н.Е. Генетическая предрасположенность в формировании риска тромбоэмболий у онкологических больных // Технологии живых систем. 2020. Т. 17. № 1. С. 5–14.
15. Cuzziol C.I., Castanhole-Nunes M.M.U., Pavarino É.C., Goloni-Bertollo E.M. MicroRNAs as regulators of VEGFA and NFE2L2 in cancer // Gene. 2020. V. 759. P. 144994. Doi: 10.1016/j.gene.2020.144994
16. Reddy K.B. MicroRNA (miRNA) in cancer // Cancer Cell Int. 2015. V. 15. P. e:38. Doi: 10.1186/s12935-015-0185-1