Н.Е. Кушлинский1, В.В. Масленников2, Е.А. Короткова3, В.В. Делекторская4, Е.С. Герштейн5, Н.Н. Зыбина6, А.А. Алфёров7, Т.Н. Заботина8, З.З. Мамедли9, И.С. Стилиди10

1,3–5,7–10 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России (Москва, Россия)

2 ООО «Электронтест» (Москва, Россия)

6 ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова»
МЧС России (Санкт-Петербург, Россия)

Постановка проблемы. Система PD-1/PD-L1 играет важную роль в регуляции противоопухолевого иммунитета и включает белок программируемой клеточной гибели PD-1 (programmed cell death protein 1) и два лиганда PD-L1, PD-L2. Активация
PD-1/PD-L1-пути стимулирует апоптоз антиген-специфичных Т-клеток в лимфоузлах и одновременно подавляет апоптоз регуляторных супрессорных Т-клеток, что является одним из механизмов «ускользания» опухоли от действия иммунной системы организма.

Цель работы – сравнительный анализ уровней sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови здоровых доноров, больных злокачественными и доброкачественными опухолями толстой кишки и оценка их связи с клинико-морфологическими характеристиками заболевания.

Результаты. Концентрации sPD-L1 и sPD-1 в группе контроля статистически значимо выше, чем в общей группе больных опухолями толстой кишки (медианы соответственно 13,0 и 8,3 пг/мл – sPD-L1; 55,4 и 37,0 пг/мл – sPD-1; в обоих случаях p<0,01), но не связаны с доброкачественным или злокачественным характером новообразования. Уровни исследованных маркеров не зависят от гистологического типа и степени дифференцировки колоректального рака, а также от анатомической локализацией опухоли в пораженном органе. Однако обнаружено статистически значимое снижение медианы коэффициента соотношения sPD-1/sPD-L1 c 5,6 в группе пациентов с G1-опухолью до 4,5 в группе пациентов с G2-опухолью и до 4,4 в группе с G3-опухолью (p=0,013). Уровень sPD-L1 статистически значимо возрастает с увеличением глубины инвазии первичной опухоли (критерий Т системы TNM) и повышается при наличии метастазов в лимфоузлах и отдаленных органах. Уровень растворимого рецептора sPD-1 не связан с показателями распространенности колоректального рака.

Практическая значимость. Дальнейшие исследования sPD-1 и sPD-L1 могут улучшить понимание патогенеза колоректального рака, а также помогут оценить возможности использования анализируемых маркеров в прогнозе и при назначении иммунотерапии.

1. Wei F., Zhang T., Deng S.C., Wei J.C., Yang P., Wang Q., Chen Z.P., Li W.L., Chen H.C., Hu H., Cao J. PD-L1 promotes colorectal cancer stem cell expansion by activating HMGA1-dependent signaling pathways // Cancer Lett. 2019. V. 450. P. 1–13.
2. Cui C., Yu B., Jiang Q., Li X., Shi K., Yang Z. The roles of PD-1/PD-L1 and its signaling pathway in gastrointestinal tract cancers // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2019. V. 46. № 1. P. 3–10.
3. Kyi C., Postow M.A. Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy // FEBS Lett. 2014. V. 588. № 2. P. 368–376.
4. Sunshine J., Taube J.M. PD-1/PD-L1 inhibitors // Curr. Opin. Pharmacol. 2015. V. 23. P. 32–38.
5. Lim Y.J., Koh J., Kim S., Jeon S.R., Chie E.K., Kim K. Chemoradiation-Induced Alteration of Programmed Death-Ligand 1 and CD8(+) Tumor-Infiltrating Lymphocytes Identified Patients With Poor Prognosis in Rectal Cancer: A Matched Comparison Analysis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2017. V. 99. № 5. P. 1216–1224.
6. Ogura A., Akiyoshi T., Yamamoto N., Kawachi H., Ishikawa Y., Mori S. Pattern of programmed cell death-ligand 1 expression and CD8-positive T-cell infiltration before and after chemoradiotherapy in rectal cancer // Eur. J. Cancer. 2018. V. 91. P. 11–20.
7. Wyss J., Dislich B., Koelzer V.H., Galván J.A., Dawson H., Hädrich M., Inderbitzin D., Lugli A., Zlobec I., Berger M.D. Stromal PD-1/PD-L1 Expression Predicts Outcome in Colon Cancer Patients // Clin. Colorectal Cancer. 2019. V. 18. № 1. P. 20–38.
8. Enkhbat T., Nishi M., Takasu C., Yoshikawa K., Jun H., Tokunaga T., Kashihara H., Ishikawa D., Shimada M. Programmed Cell Death Ligand 1 Expression Is an Independent Prognostic Factor in Colorectal Cancer // Anticancer Res. 2018. V. 38. № 6. P. 3367–3373.
9. Ho H.L., Chou T.Y., Yang S.H., Jiang J.K., Chen W.S., Chao Y., Teng H.W. PD-L1 is a double-edged sword in colorectal cancer: the prognostic value of PD-L1 depends on the cell type expressing PD-L1 // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2019. V. 145. № 7. P. 1785–1794.
10. Lee L.H., Cavalcanti M.S., Segal N.H., Hechtman J.F., Weiser M.R., Smith J.J., Garcia-Aguilar J., Sadot E., Ntiamoah P., Markowitz A.J., Shike M., Stadler Z.K., Vakiani E., Klimstra D.S., Shia J. Patterns and prognostic relevance of PD-1 and PD-L1 expression in colorectal carcinoma // Mod. Pathol. 2016. V. 29. № 11. P. 1433–1442.
11. Zhong G., Peng C., Chen Y., Li J., Yang R., Wu M., Lu P. Expression of STING and PD-L1 in colorectal cancer and their correlation with clinical prognosis // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2018. V. 11. № 3. P. 1256–1264.
12. Nagato T., Ohkuri T., Ohara K., Hirata Y., Kishibe K., Komabayashi Y., Ueda S., Takahara M., Kumai T., Ishibashi K., Kosaka A., Aoki N., Oikawa K., Uno Y., Akiyama N., Sado M., Takei H., Celis E., Harabuchi Y., Kobayashi H. Programmed death-ligand 1 and its soluble form are highly expressed in nasal natural killer/T-cell lymphoma: a potential rationale for immunotherapy // Cancer Immunol. Immunother. 2017. V. 66. № 7. P. 877–890.
13. Kushlinskii N.E., Gershtein E.S., Morozov A.A., Goryacheva I.O., Filipenko M.L., Alferov A.A., Bezhanova S.D., Bazaev V.V., Kazantseva I.A. Checkpoint Receptor (sPD-L1) in Blood Serum of Patients with Renal Cell Carcinoma // Bull. Exp. Biol. Med. 2019. V. 166. № 3. P. 353–357.
14. Guo X., Wang J., Jin J., Chen H., Zhen Z., Jiang W., Lin T., Huang H., Xia Z., Sun X. High Serum Level of Soluble Programmed Death Ligand 1 is Associated With a Poor Prognosis in Hodgkin Lymphoma // Transl. Oncol. 2018. V. 11. № 3. P. 779–785.
15. Kim H.J., Park S., Kim K.J., Seong J. Clinical significance of soluble programmed cell death ligand-1 (sPD-L1) in hepatocellular carcinoma patients treated with radiotherapy // Radiother. Oncol. 2018. V. 129. № 1. P. 130–135.
16. Theodoraki M.N., Yerneni S.S., Hoffmann T.K., Gooding W.E., Whiteside T.L. Clinical Significance of PD-L1(+) Exosomes in Plasma of Head and Neck Cancer Patients // Clin. Cancer Res. 2018. V. 24. № 4. P. 896–905.
17. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer // Oncotarget. 2017. V. 8. № 57.
    P. 97671–97682.
18. Ding Y., Sun C., Li J., Hu L., Li M., Liu J., Pu L., Xiong S. The Prognostic Significance of Soluble Programmed Death Ligand 1 Expression in Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis. Scand // J. Immunol. 2017. V. 86. № 5. P. 361–367.
19. Wei W., Xu B., Wang Y., Wu C., Jiang J., Wu C. Prognostic significance of circulating soluble programmed death ligand-1 in patients with solid tumors: A meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2018. V. 97. № 3. e9617.
20. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Уткин Д.О., Петрикова Н.А., Кушлинский Д.Н., Шабанов М.А., Хуламханова М.М., Ашрафян Л.А., Стилиди И.С. Основные компоненты сигнального пути контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в плазме крови больных раком и доброкачественными опухолями яичников: клинико-морфологические корреляции // Акушерство и гиннекология. 2020. № 6. С. 80–88.
21. Kim H.J., Park S., Kim K.J., Seong J. Clinical significance of soluble programmed cell death ligand-1 (sPD-L1) in hepatocellular carcinoma patients treated with radiotherapy // Radiother. Oncol. 2018. V. 129. № 1. P. 130–135.
22. Kabir T.F., Chauhan A., Anthony L., Hildebrandt G.C. Immune Checkpoint Inhibitors in Pediatric Solid Tumors: Status in 2018 // Ochsner J. 2018 Winter. V. 18. № 4. P. 370–376.