Н.А. Олейникова1, Т.Ю. Завидный2, П.Г. Мальков3, О.А. Харлова4, Н.В. Данилова5

1-5 ФГБОУ ВО Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова (Москва, Россия)

Постановка проблемы. Ген p63 является членом семейства гена-опухолевого супрессора p53, однако, в отличие от роли главы семейства в канцерогенезе, роль гена p63 в инициации и прогрессии опухолевого роста остается не до конца понятной. Существует большое количество работ, сообщающих о наличии прогностической значимости экспрессии p63 в некоторых типах рака, однако данные таких исследований часто оказываются противоречивыми.

Цель работы – привести характеристику гена p63 и его продуктов, подробно остановившись на их физиологической роли и значении в канцерогенезе; дать характеристику текущих и перспективных способов применения p63 в диагностике новообразований методом иммуногистохимии. 

Результаты. Особое внимание уделяется данным исследований по поиску зависимости прогноза от экспрессии p63 в клетках опухоли.

Практическая значимость. Роль гена p63 в канцерогенезе, наиболее вероятно, зависит от изоформы синтезируемого белка. ΔNp63-изоформы преимущественно выступают в роли онкобелков, а TAp63 изоформы – в роли опухолевых супрессоров. Показано, что в новообразованиях толстой кишки p63 не экспрессируется. Антитела к p63 активно используются в практической работе врачей-патологоанатомов с целью дифференциального диагноза и определения гистогенеза новообразований.

В качестве потенциального прогностического фактора ген p63 может использоваться для аденокарциномы легкого и уротелиального рака мочевого пузыря.

Олейникова Н.А., Завидный Т.Ю., Мальков П.Г., Харлова О.А., Данилова Н.В. Прогностическое значение, роль в канцерогенезе и диагностике новообразований гена p63 и его белковых продуктов // Технологии живых систем. 2021. T. 18. № 3. С. 27−37. DOI: https://doi.org/10.18127/j20700997-202103-02

1. Galoczova M., Coates P., Vojtesek B. STAT3, stem cells, cancer stem cells and p63 // Cell. Mol. Biol. Lett. 2018. № 23. P. 12. 
2. Dotsch V., Bernassola F., Coutandin D., et al. p63 and p73, the ancestors of p53 // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010. № 2(9).  P. a004887.
3. Deyoung M.P., Ellisen L.W. p63 and p73 in human cancer: defining the network // Oncogene. 2007. № 26(36). P. 5169–5183.
4. Lane D.P. Cancer. p53, guardian of the genome // Nature. 1992. № 358(6381). P. 15–16.
5. Billant O., Leon A., Le Guellec S., et al. The dominant-negative interplay between p53, p63 and p73: A family affair // Oncotarget. 2016. № 7(43). P. 69549–69564. 
6. Nekulova M., Holcakova J., Nenutil R., et al. Characterization of specific p63 and p63-N-terminal isoform antibodies and their application for immunohistochemistry // Virchows Arch. 2013. № 463(3). P. 415–425. 
7. Gonfloni S., Caputo V., Iannizzotto V. P63 in health and cancer // Int. J. Dev. Biol. 2015. № 59(1-3). P. 87–93. 
8. Chen Y., Peng Y., Fan S., et al. A double dealing tale of p63: an oncogene or a tumor suppressor // Cell. Mol. Life Sci. 2018.  № 75(6). P. 965–973. 
9. Deutsch G.B., Zielonka E.M., Coutandin D., et al. DNA damage in oocytes induces a switch of the quality control factor TAp63alpha from dimer to tetramer // Cell. 2011. № 144(4). P. 566–576. 
10. Gonfloni S., Di Tella L., Caldarola S., et al. Inhibition of the c-Abl-TAp63 pathway protects mouse oocytes from chemotherapyinduced death // Nat. Med. 2009. № 15(10). P. 1179–1185. 
11. Deutsch G.B., Zielonka E.M., Coutandin D., et al. Quality control in oocytes: domain-domain interactions regulate the activity of p63 // Cell. Cycle. 2011. № 10(12). P. 1884–1885. 
12. Levine A.J., Tomasini R., McKeon F.D., et al. The p53 family: guardians of maternal reproduction // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2011. № 12(4). P. 259–265. 
13. Terrinoni A., Serra V., Bruno E., et al. Role of p63 and the Notch pathway in cochlea development and sensorineural deafness // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2013. № 110(18). P. 7300–7305. 
14. Paris M., Rouleau M., Puceat M., et al. Regulation of skin aging and heart development by TAp63 // Cell. Death. Differ. 2012.  № 19(2). P. 186–193. 
15. Mills A.A., Zheng B., Wang X.J., et al. p63 is a p53 homologue required for limb and epidermal morphogenesis // Nature. 1999.  № 398(6729). P. 708–713. 
16. Kouwenhoven E.N., Oti M., Niehues H., et al. Transcription factor p63 bookmarks and regulates dynamic enhancers during epidermal differentiation // EMBO Rep. 2015. № 16(7). P. 863–878. 
17. Candi E., Smirnov A., Panatta E., et al. Metabolic pathways regulated by p63 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017. № 482(3).  P. 440–444. 
18. Crum C.P., McKeon F.D. p63 in epithelial survival, germ cell surveillance, and neoplasia // Annu. Rev. Pathol. 2010. № 5. P. 349–371. 
19. Koster M.I., Kim S., Mills A.A., et al. p63 is the molecular switch for initiation of an epithelial stratification program // Genes Dev. 2004. № 18(2). P. 126–131. 
20. Botchkarev V.A., Flores E.R. p53/p63/p73 in the epidermis in health and disease // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2014. № 4(8).
21. Galoczova M., Nenutil R., Coates P., et al. Possible Usage of p63 in Bioptic Diagnostics // Klin. Onkol. 2018. № 31(2). P. 27–31. 
22. Sunahara M., Shishikura T., Takahashi M., et al. Mutational analysis of p51A/TAp63gamma, a p53 homolog, in non-small cell lung cancer and breast cancer // Oncogene. 1999. № 18(25). P. 3761–3765. 
23. Massion P.P., Taflan P.M., Jamshedur Rahman S.M., et al. Significance of p63 amplification and overexpression in lung cancer development and prognosis // Cancer Res. 2003. № 63(21). P. 7113–7121. 
24. Hu H., Xia S.H., Li A.D., et al. Elevated expression of p63 protein in human esophageal squamous cell carcinomas // Int. J. Cancer. 2002. № 102(6). P. 580–583. 
25. Hibi K., Trink B., Patturajan M., et al. AIS is an oncogene amplified in squamous cell carcinoma // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2000. № 97(10). P. 5462–5467. 
26. Flores E.R., Sengupta S., Miller J.B., et al. Tumor predisposition in mice mutant for p63 and p73: evidence for broader tumor suppressor functions for the p53 family // Cancer Cell. 2005. № 7(4). P. 363–373. 
27. Li C., Chang D.L., Yang Z., et al. Pin1 modulates p63alpha protein stability in regulation of cell survival, proliferation and tumor formation // Cell. Death. Dis. 2013. № 4. P. e943. 
28. Li X., Chen J., Yi Y., et al. DNA damage down-regulates DeltaNp63alpha and induces apoptosis independent of wild type p53 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012. № 423(2). P. 338–343. 
29. Bishop J.A., Teruya-Feldstein J., Westra W.H., et al. p40 (DeltaNp63) is superior to p63 for the diagnosis of pulmonary squamous cell carcinoma // Mod. Pathol. 2012. № 25(3). P. 405–415. 
30. Holcakova J., Nekulova M., Orzol P., et al. DeltaNp63 activates EGFR signaling to induce loss of adhesion in triple-negative basallike breast cancer cells // Breast Cancer Res. Treat. 2017. № 163(3). P. 475–484. 
31. Lindsay J., McDade S.S., Pickard A., et al. Role of DeltaNp63gamma in epithelial to mesenchymal transition // J. Biol. Chem. 2011. № 286(5). P. 3915–3924. 
32. Su X., Chakravarti D., Cho M.S., et al. TAp63 suppresses metastasis through coordinate regulation of Dicer and miRNAs // Nature. 2010. № 467(7318). P. 986–990. 
33. Malaguarnera R., Mandarino A., Mazzon E., et al. The p53-homologue p63 may promote thyroid cancer progression // Endocr. Relat. Cancer. 2005. № 12(4). P. 953–971. 
34. Nylander K., Vojtesek B., Nenutil R., et al. Differential expression of p63 isoforms in normal tissues and neoplastic cells // J. Pathol. 2002. № 198(4). P. 417–427. 
35. Lin C.W., Li X.R., Zhang Y., et al. TAp63 suppress metastasis via miR-133b in colon cancer cells // Br. J. Cancer. 2014. № 110(9).  P. 2310–2320. 
36. Rosenbluth J.M., Johnson K., Tang L., et al. Evaluation of p63 and p73 antibodies for cross-reactivity // Cell Cycle. 2009. № 8(22). P. 3702–3706. 
37. Wang X., Mori I., Tang W., et al. p63 expression in normal, hyperplastic and malignant breast tissues // Breast Cancer. 2002.  № 9(3). P. 216–219. 
38. Parsons J.K., Gage W.R., Nelson W.G., et al. p63 protein expression is rare in prostate adenocarcinoma: implications for cancer diagnosis and carcinogenesis // Urology. 2001. № 58(4). P. 619–624. 
39. Liao K.C., Lee W.Y., Chen M.J. Myoepithelial Carcinoma: A Rare Neoplasm of the Breast // Breast Care (Basel). 2010. № 5(4).  P. 246–249. 
40. Tan H.L., Haffner M.C., Esopi D.M., et al. Prostate adenocarcinomas aberrantly expressing p63 are molecularly distinct from usualtype prostatic adenocarcinomas // Mod. Pathol. 2015. № 28(3). P. 446–456. 
41. Reisenbichler E.S., Ross J.R., Hameed O. The clinical use of a P63/cytokeratin7/18/cytokeratin5/14 antibody cocktail in diagnostic breast pathology // Ann. Diagn. Pathol. 2014. № 18(6). P. 313–318. 
42. Houghton O., McCluggage W.G. The expression and diagnostic utility of p63 in the female genital tract // Adv. Anat. Pathol. 2009. № 16(5). P. 316–321. 
43. Sams R.N., Gnepp D.R. P63 expression can be used in differential diagnosis of salivary gland acinic cell and mucoepidermoid carcinomas // Head Neck Pathol. 2013. № 7(1). P. 64–68. 
44. Zhang H.J., Xue W.C., Siu M.K., et al. P63 expression in gestational trophoblastic disease: correlation with proliferation and apoptotic dynamics // Int. J. Gynecol. Pathol. 2009. № 28(2). P. 172–178. 
45. Hoang L.L., Tacha D., Bremer R.E., et al. Uroplakin II (UPII), GATA3, and p40 are Highly Sensitive Markers for the Differential Diagnosis of Invasive Urothelial Carcinoma // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2015. № 23(10). P. 711–716. 
46. Tastekin E., Keskin E., Can N., et al. CD56, CD57, HBME1, CK19, Galectin-3 and p63 immunohistochemical stains in differentiating diagnosis of thyroid benign/malign lesions and NIFTP // Pol. J. Pathol. 2019. № 70(4). P. 286–294. 
47. Nechifor-Boila A., Borda A., Sassolas G., et al. Immunohistochemical markers in the diagnosis of papillary thyroid carcinomas: The promising role of combined immunostaining using HBME-1 and CD56 // Pathol. Res. Pract. 2013. № 209(9). P. 585–592. 
48. Bonzanini M., Amadori P.L., Sagramoso C., et al. Expression of cytokeratin 19 and protein p63 in fine needle aspiration biopsy of papillary thyroid carcinoma // Acta Cytol. 2008. № 52(5). P. 541–548. 
49. Albasri A.M., Elkablawy M.A., Ansari I.A., et al. The prognostic significance of p63 cytoplasmic expression in colorectal cancer. An immunohistochemical study // Saudi Med. J. 2019. № 40(5). P. 432–439. 
50. Reis-Filho J.S., Simpson P.T., Martins A., et al. Distribution of p63, cytokeratins 5/6 and cytokeratin 14 in 51 normal and 400 neoplastic human tissue samples using TARP-4 multi-tumor tissue microarray // Virchows Arch. 2003. № 443(2). P. 122–132. 
51. Carneiro F.P., Ramalho L.N., Britto-Garcia S., et al. Immunohistochemical expression of p16, p53, and p63 in colorectal adenomas and adenocarcinomas // Dis. Colon. Rectum. 2006. № 49(5). P. 588–594. 
52. Bahnassy A.A., Zekri A.R., Salem S.E., et al. Differential expression of p53 family proteins in colorectal adenomas and carcinomas: Prognostic and predictive values // Histol. Histopathol. 2014. № 29(2). P. 207–216. 
53. Олейникова Н.А., Завидный Т.Ю. Отсутствие экспрессии p63 в новообразованиях толстой кишки // Сб. ст. по материалам XLIV Междунар. научно-практ. конф. "Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования". М.: Интернаука. 2021. С. 57–60.
54. Бяхова М.М., Глазков А.А., Виноградов И.Ю., и др. Экспрессия белка p63 в аденокарциномах легких как фактор неблагоприятного прогноза // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2019 Т. 27. С. 315–324. 
55. Lo Iacono M., Monica V., Saviozzi S., et al. p63 and p73 isoform expression in non-small cell lung cancer and corresponding morphological normal lung tissue // J. Thorac. Oncol. 2011. № 6(3). P. 473–481. 
56. Narahashi T., Niki T., Wang T., et al. Cytoplasmic localization of p63 is associated with poor patient survival in lung adenocarcinoma // Histopathology. 2006. № 49(4). P. 349–357. 
57. Ko E., Lee B.B., Kim Y., et al. Association of RASSF1A and p63 with poor recurrence-free survival in node-negative stage I-II nonsmall cell lung cancer // Clin. Cancer Res. 2013. № 19(5). P. 1204–1212. 
58. Park B.J., Lee S.J., Kim J.I., et al. Frequent alteration of p63 expression in human primary bladder carcinomas // Cancer Res. 2000. № 60(13). P. 3370–3374. 
59. Wang L., Zhou M., Feng C., et al. Prognostic value of Ki67 and p63 expressions in bladder cancer patients who underwent radical cystectomy // Int. Urol. Nephrol. 2016. № 48(4). P. 495–501. 
60. Koga F., Kawakami S., Fujii Y., et al. Impaired p63 expression associates with poor prognosis and uroplakin III expression in invasive urothelial carcinoma of the bladder // Clin. Cancer Res. 2003. № 9(15). P. 5501–5507. 
61. Urist M.J., Di Como C.J., Lu M.L., et al. Loss of p63 expression is associated with tumor progression in bladder cancer // Am. J. Pathol. 2002. № 161(4). P. 1199–1206. 
62. Choi W., Shah J.B., Tran M., et al. p63 expression defines a lethal subset of muscle-invasive bladder cancers // PLoS One. 2012.  № 7(1). P. e30206. 
63. Sinha A., Chandra S., Raj V., et al. Expression of p63 in potentially malignant and malignant oral lesions // J. Oral. Biol. Craniofac. Res. 2015. № 5(3). P. 165–172.