А.А. Алфёров¹, М.М. Ефимова², Ю.Б. Кузьмин³, И.Н. Кузнецов4,  Е.С. Герштейн5, Н.Е. Кушлинский6

1–3, 5, 6 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»           Минздрава России (Москва, Россия)

4 МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (Москва, Россия)

Постановка проблемы. Пристальный интерес онкологов к саркомам костей связан с тем, что эти опухоли чаще встречаются у детей и молодых людей в распространенной стадии заболевания, отличаются крайне агрессивным клиническим течением, резистентностью к проводимой терапии и неблагоприятным прогнозом. В настоящее время предпринимаются попытки иммунотерапии этих заболеваний препаратами, блокирующими одну из ключевых контрольных точек иммунитета PD-1/PD-L, с учетом экспрессии рецептора программируемой гибели клетки PD-1 и его лиганда PD-L1 в опухоли, а также содержания растворимых форм sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови больных первичными новообразованиями костей.

Цель работы – анализ клинической значимости исследования экспрессии PD-1 и PD-L1 в опухоли и содержания sPD-1 и  sPD-L1 в сыворотке крови больных наиболее распространенными злокачественными опухолями костей.

Результаты. Исследование экспрессии маркеров ключевой точки иммунитета PD-1/PD-L1 и их растворимых форм у больных саркомами костей представлено в небольшом количестве публикаций. В экспериментальных работах на клеточных линиях остеосаркомы (ОС) и в опухолях человека выявлена экспрессия лиганда PD-L1. Установлено, что уровни экспрессии PD-L1 в клеточных линиях ОС широко варьируют, при этом варианты с лекарственной устойчивостью имеют тенденцию к более высокой экспрессии маркера по сравнению с их родительскими клеточными линиями. В мета-анализе 14 исследований ОС отмечена на 14–75% более высокая экспрессия PD-L1 в опухолях по сравнению с неизмененными тканями, которая статистически значимо коррелировала с метастазированием, высоким риском смертности и низкими показателями общей выживаемости. Экспрессия PD-L1 с различной интенсивностью окрашивания выявлена в 39% сарком Юинга (СЮ), 67,5% хондросарком (ХС) и в 94,5% хордом. У больных ОС выявлена статистически значимая корреляция между повышенной экспрессией PD-L1 в опухоли и количеством TILs. Представлены п е р в ы е результаты по изучению sPD-1 и sPD-L1 у больных различными новообразованиями костей: уровни sPD-L1 у больных ОС, ХС, СЮ, хордомой, гигантоклеточной опухолью и доброкачественными новообразованиями костей статистически значимо выше, чем у здоровых доноров. Представлены данные о первых клинических испытаниях анти- PD-1/PD-L препаратов при опухолях костей.

Практическая значимость. Уровень экспрессии PD-1, PD-L1 в опухоли и sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови больных саркомами костей коррелирует с некоторыми клиническими и морфологическими характеристиками опухоли и может рассматриваться в качестве маркера для мониторинга эффективности анти-PD1/PD-L1 терапии и оценки прогноза выживаемости пациентов, однако это требует дальнейшего изучения.

Алфёров А.А., Ефимова М.М., Кузьмин Ю.Б., Кузнецов И.Н., Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Ключевые контрольные точки иммунитета и их ингибиторы в терапии опухолей костей Часть 1. Сигнальная система белка программируемой клеточной гибели PD-1/PD-L// Технологии живых систем. 2021. Т. 18. № 1. С. 5–17. DOI:

1. Group ESESNW. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2014.  V. 25. Suppl. 3. P. 113–123.
2. Casali P.G., Abecassis N., Bauer S. et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2018. V. 29. Suppl 4. P. 51–67.
3. Unni K.K., Inwards C.Y. Dahlin’s bone tumors: general aspects and data on 10165 cases – Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2006.
4. de Alava E.L.S., Sorensen P.H. Chapter 19: Ewing sarcoma. In: Fletcher C.D.M. B.J., Hogendoorn P.C.W., Mertens F., editors. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon: IARC; 2013.
5. Maeda N., Yoshimura K., Yamamoto S. et al. Expression of B7-H3, a potential factor of tumor immune evasion in combination with the number of regulatory T cells, affects against recurrence-free survival in breast cancer patients. Ann. Surg. Oncol. 2014. V. 21. Suppl. 4. P. 546–555.
6. Kang F.B., Wang L., Jia H.C. et al. B7-H3 promotes aggression and invasion of hepatocellular carcinoma by targeting epithelial-tomesenchymal transition via JAK2/STAT3/Slug signaling pathway. Cancer Cell Int. 2015. № 15. P. 45.
7. Chavin G., Sheinin Y., Crispen P.L. et al. Expression of immunosuppresive B7-H3 ligand by hormone-treated prostate cancer tumors and metastases. Clin. Cancer Res. 2009. V. 15. P. 2174–2180.
8. Fernández L., Metais J.Y., Escudero A., Vela M., Valentín J., Vallcorba I., Leivas A., Torres J., Valeri A., Patiño-García A., Martínez J., Leung W., Pérez-Martínez A. Memory T cells expressing an NKG2D-CAR efficiently target osteosarcoma cells. Clin. Cancer Res. 2017. V. 23. № 19. P. 5824–5835.
9. McEachron T.A., Triche T.J., Sorenson L., Parham D.M., Carpten J.D. Profiling targetable immune checkpoints in osteosarcoma. Oncoimmunology. 2018. V. 7. № 12. e1475873.
10. Wang L., Zhang Q., Chen W. et al. B7-H3 is overexpressed in patients suffering osteosarcoma and associated with tumor aggressiveness and metastasis. PLoS One. 2013. V. 8. Article e70689.
11. Kyi C., Postow M.A. Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy. FEBS Lett. 2014. V. 588. № 2. P. 368–376.
12. Tsukahara T., Emori M., Murata K. , Mizushima E., Shibayama Y., Kubo T., Kanaseki T., Hirohashi Y., Yamashita T., Sato N., Torigoe T. The future of immunotherapy for sarcoma. Expert. Opin. Biol. Ther. 2016. V. 16. № 8. P. 1049–1057.
13. Kabir T.F., Chauhan A., Anthony L., Hildebrandt G.C. Immune Checkpoint Inhibitors in Pediatric Solid Tumors: Status in 2018. Ochsner J. 2018 Winter. V. 18. № 4. P. 370–376.
14. Huang H.F., Zhu H., Yang X.T., Guo X.Y., Li S.S., Xie Q., Tian X.B., Yang Z. Progress in Research on Tumor Immune PD-1/PD-L1 Signaling Pathway in Malignant Bone Tumors. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2019. V. 41. № 6. P. 410–414.
15. Sakamoto A., Iwamoto Y. Current status and perspectives regarding the treatment of osteosarcoma: chemotherapy. Rev. Recent. Clin. Trials. 2008. V. 3. № 3. P. 228–231.
16. Stiefel F., Barth J., Bensing J., Fallowfield L., Jost L., Razavi D., Kiss A.; participants. Communication skills training in oncology: a position paper based on a consensus meeting among European experts in 2009. Ann. Oncol. 2010. V. 21. № 2. P. 204–207.
17. Wachtel M., Schäfer B.W. Targets for cancer therapy in childhood sarcomas. Cancer Treat. Rev. 2010. V. 36. № 4. P. 318–327.
18. Raj S., Bui M., Gonzales R., Letson D., Antonia S.J. Impact of PDL1 expression on clinical outcomes in subtypes of sarcoma. Ann. Oncol. 2014. V. 25. P. 494–510.
19. Shen J.K., Cote G.M., Choy E., Yang P., Harmon D., Schwab J., Nielsen G.P., Chebib I., Ferrone S., Wang X., Wang Y., Mankin H., Hornicek F.J., Duan Z. Programmed cell death ligand 1 expression in osteosarcoma. Cancer Immunol. Res. 2014. V. 2. № 7. P. 690–698.
20. Chowdhury F., Dunn S., Mitchell S., Mellows T., Ashton-Key M., Gray J.C. PD-L1 and CD8+PD1+ lymphocytes exist as targets in the pediatric tumor microenvironment for immunomodulatory therapy. OncoImmunology. 2015. V. 4. № 10. Article e1029701.
21. Koirala P., Roth M.E., Gill J., Piperdi S., Chinai J.M., Geller D.S., Hoang B.H., Park A., Fremed M.A., Zang X., Gorlick R. Immune infiltration and PD-L1 expression in the tumor microenvironment are prognostic in osteosarcoma. Sci. Rep. 2016. V. 6. P. 30093.
22. Lussier D.M., O'Neill L., Nieves L.M., McAfee M.S., Holechek S.A., Collins A.W., Dickman P., Jacobsen J., Hingorani P., Blattman J.N. Enhanced T-cell immunity to osteosarcoma through antibody blockade of PD-1/PD-L1 interactions. J. Immunother. 2015. 
    1. 38. № 3. P. 96–106.
23. Costa Arantes D.A., Goncalves A.S., Jham B.C., Duarte E.C.B., de Paula E.C., de Paula H.M., Mendonca E.F., Batista A.C. Evaluation of HLA-G, HLA-E, and PD-L1 proteins in oral osteosarcomas. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2017. V. 123. № 6. P.188–196.
24. Liao Y., Chen L., Feng Y., Shen J., Gao Y., Cote G., Choy E., Harmon D., Mankin H., Hornicek F., Duan Z. Targeting programmed cell death ligand 1 by CRISPR/Cas9 in osteosarcoma cells. Oncotarget. 2017. V. 8. № 18. P. 30276–30287.
25. Zhu Z., Jin Z., Zhang M., Tang Y., Yang G., Yuan X., Yao J., Sun D. Prognostic value of programmed death-ligand 1 in sarcoma: a meta-analysis. Oncotarget. 2017. V. 8. № 35. P. 59570–59580.
26. Dhupkar P., Gordon N., Stewart J., Kleinerman E.S. Anti-PD-1 therapy redirects macrophages from an M2 to an M1 phenotype inducing regression of OS lung metastases. Cancer Med. 2018. V. 7. № 6. P. 2654–2664.
27. Shimizu T., Fuchimoto Y., Fukuda K., Okita H., Kitagawa Y., Kuroda T. The effect of immune checkpoint inhibitors on lung metastases of osteosarcoma. J. Pediatr. Surg. 2017. V. 52. № 12. P. 2047–2050.
28. Zheng B., Ren T., Huang Y., Sun K., Wang S., Bao X., Liu K., Guo W. PD-1 axis expression in musculoskeletal tumors and antitumor effect of nivolumab in osteosarcoma model of humanized mouse. J. Hematol. Oncol. 2018. V. 11. № 1. P. 16.
29. Tawbi H.A., Burgess M., Bolejack V., Van Tine B.A., Schuetze S.M., Hu J., D'Angelo S., Attia S., Riedel R.F., Priebat D.A., Movva S., Davis L.E., Okuno S.H., Reed D.R., Crowley J., Butterfield L.H., Salazar R., Rodriguez-Canales J., Lazar A.J., Wistuba I.I., Baker L.H., Maki R.G., Reinke D., Patel S. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, twocohort, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017. V. 18. № 11. P. 1493–1501.
30. Gurney G.J. SA, Bulterys M. Malignant bone tumours. Bethesda, MD: National Cancer Institute, SEER Program; 1999.
31. McCaughan G.J., Fulham M.J., Mahar A., Soper J., Hong A.M., Stalley P.D., Tattersall M.H., Bhadri V.A. Programmed cell death-1 blockade in recurrent disseminated Ewing sarcoma. J. Hematol. Oncol. 2016. V. 9. № 1. P. 48.
32. Grünewald T.G.P., Cidre-Aranaz F., Surdez D., Tomazou E.M., de Álava E., Kovar H., Sorensen P.H., Delattre O., Dirksen U. Ewing sarcoma. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018. V. 4. № 1. P. 5.
33. Gaspar N., Hawkins D.S., Dirksen U. et al. Ian J Lewis 1, Stefano Ferrari 1, Marie-Cecile Le Deley 1, Heinrich Kovar 1, Robert Grimer 1, Jeremy Whelan 1, Line Claude 1, Olivier Delattre 1, Michael Paulussen 1, Piero Picci 1, Kirsten Sundby Hall 1, Hendrik van den Berg 1, Ruth Ladenstein 1, Jean Michon 1, Lars Hjorth 1, Ian Judson 1, Roberto Luksch 1, Mark L Bernstein 1, Perrine Marec-Bérard 1, Bernadette Brennan 1, Alan W Craft 1, Richard B Womer 1, Heribert Juergens 1, Odile Oberlin. Ewing sarcoma: current management and future approaches through collaboration. J. Clin. Oncol. 2015. V. 33. № 27. P. 3036–3046.
34. Rodriguez-Galindo C., Billups C.A., Kun L.E., Rao B.N., Pratt C.B., Merchant T.E., Santana V.M., Pappo A.S. Survival After Recurrence of Ewing Tumors: The St Jude Children's Research Hospital Experience, 1979–1999. Cancer. 2002. V. 94. № 2. P. 561–569.
35. Bacci G., Ferrari S., Longhi A., Donati D., De Paolis M., Forni C., Versari M., Setola E., Briccoli A., Barbieri E. Therapy and Survival After Recurrence of Ewing's Tumors: The Rizzoli Experience in 195 Patients Treated With Adjuvant and Neoadjuvant Chemotherapy From 1979 to 1997. Ann. Oncol. 2003. V. 14. № 11. P. 1654–1659.
36. Barker L.M., Pendergrass T.W., Sanders J.E., Hawkins D.S. Survival after recurrence of Ewing's sarcoma family of tumors. J. Clin. Oncol. 2005. V. 23. № 19. P. 4354–4362.
37. Ohali A., Avigad S., Cohen I.J., Meller I., Kollender Y., Issakov J., Goshen Y., Yaniv I., Zaizov R. High frequency of genomic instability in Ewing family of tumors. Cancer Genet. Cytogenet. 2004. V. 150. № 1. P. 50–66.
38. Ferreira B.I., Alonso J., Carrillo J., Acquadro F., Largo C., Suela J., Teixeira M.R., Cerveira N., Molares A., Goméz-López G., Pestaña A., Sastre A., Garcia-Miguel P., Cigudosa J.C. Array CGH and gene-expression profiling reveals distinct genomic instability patterns associated with DNA repair and cell-cycle checkpoint pathways in Ewing's sarcoma. Oncogene. 2008. V. 27. № 14. P. 2084–2090.
39. Machado I., Lopez-Guerrero J.A., Scotlandi K., Picci P., Llombart-Bosch A. Immunohistochemical analysis and prognostic significance of PD-L1, PD-1, and CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes in Ewing's sarcoma family of tumors (ESFT). Virchows Arch. 2018. V. 472. № 5. P. 815–824.
40. Kim C., Kim E.K., Jung H., Chon H.J., Han J.W., Shin K.H., Hu H., Kim K.S., Choi Y.D., Kim S., Lee Y.H., Suh J.S., Ahn J.B., Chung H.C., Noh S.H., Rha S.Y., Kim S.H., Kim H.S. Prognostic implications of PD-L1 expression in patients with soft tissue sarcoma. BMC Cancer. 2016. V. 16. P. 434.
41. Angelini A., Guerra G., Mavrogenis A.F., Pala E., Picci P., Ruggieri P. Clinical outcome of central conventional chondrosarcoma. J. Surg. Oncol. 2012. V. 106. № 8. P. 929–937.
42. Hogendoorn P.C., Bovée J.V., Nielsen G.P. et al. Chondrosarcoma (grade I-III), including primary and secondary variants and periosteal chondrosarcoma, dedifferentiated chondrosarcoma, mesenchymal chondrosarcoma and clear cell chondrosarcoma. In: Fletcher C.D.M., Bridge J.A., Hogendoorn P.C. et al. (eds.). WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. 4th edn. IARC Press: Lyon, France, 2013. P. 264–274.
43. Bovée J.V., Hogendoorn P.C., Wunder J.S. et al. Cartilage tumours and bone development: molecular pathology and possible therapeutic targets. Nat. Rev. Cancer. 2010. V. 10. P. 481–488. 
44. Amary M.F., Bacsi K., Maggiani F. et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent events in central chondrosarcoma and central and periosteal chondromas but not in other mesenchymal tumours. J. Pathol. 2011. V. 224. P. 334–343.
45. Gitelis S., Bertoni F., Picci P., Campanacci M. Chondrosarcoma of bone. The experience at the Istituto Ortopedico Rizzoli. J. Bone Jt. Surg. Am. 1981. V. 63. № 8. P. 1248–1257.
46. Ahmed A.R., Tan T.S., Unni K.K., Collins M.S., Wenger D.E., Sim F.H. Secondary chondrosarcoma in osteochondroma: report of 107 patients. Clin. Orthop. Relat. Res. 2003. V. 411. P. 193–206.
47. Guide Line SIOT Study Group. La diagnosi e il trattamento del condrosarcoma. GIOT. 2011. V. 37. P. 18–26.
48. Gelderblom H., Hogendoorn P.C., Dijkstra S.D., van Rijswijk C.S., Krol A.D., Taminiau A.H., Bovée J.V. The clinical approach towards chondrosarcoma. Oncologist. 2008. V. 13. № 3. P. 320–329.
49. Riedel R.F., Larrier N., Dodd L., Kirsch D., Martinez S., Brigman B.E. The clinical management of chondrosarcoma. Curr. Treat. Options. Oncol. 2009. V. 10. № 1–2. P. 94–106.
50. Kostine M., Cleven A.H., de Miranda N.F., Italiano A., Cleton-Jansen A.M., Bovee J.V. Analysis of PD-L1, T-cell infiltrate and HLA expression in chondrosarcoma indicates potential for response to immunotherapy specifically in the dedifferentiated subtype. Mod. Pathol. 2016. V. 29. № 9. P. 1028–1037.
51. Torabi A., Amaya C.N., Wians F.H. Jr., Bryan B.A. PD-1 and PD-L1 expression in bone and soft tissue sarcomas. Pathology. 2017.
    1. 49. № 5. P. 506–513.
52. Yang X., Zhu G., Yang Z., Zeng K., Liu F., Sun J. Expression of PD-L1/PD-L2 is associated with high proliferation index of Ki-67 but not with TP53 overexpression in chondrosarcoma. Int. J. Biol. Markers. 2018. V. 33. № 4. P. 507–513.
53. Paoluzzi L., Cacavio A., Ghesani M., Karambelkar A., Rapkiewicz A., Weber J., Rosen G. Response to anti-PD1 therapy with nivolumab in metastatic sarcomas. Clin. Sarcoma Res. 2016. V. 6. P. 24.
54. Walcott B.P., Nahed B.V., Mohyeldin A., Coumans J.V., Kahle K.T., Ferreira M.J. Chordoma: current concepts, management, and future directions. Lancet Oncol. 2012. V. 13. № 2. P. 69–76.
55. SEER Cancer Stat Facts: Bone and Joint Cancer. National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/statfacts/ html/bones.html
56. Feng Y., Shen J., Gao Y., Liao Y., Cote G., Choy E., Chebib I., Mankin H., Hornicek F., Duan Z. Expression of programmed cell death ligand 1 (PD-L1) and prevalence of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in chordoma. Oncotarget. 2015. V. 6. № 13. P. 11139–11149.
57. Mathios D., Ruzevick J., Jackson C.M., Xu H., Shah S.R., Taube J.M., Burger P.C., McCarthy E.F., Quinones-Hinojosa A., Pardoll D.M., Lim M. PD-1, PD-L1, PD-L2 expression in the chordoma microenvironment. J. Neurooncol. 2015. V. 121. № 2. P. 251–259.
58. Zou M.X., Peng A.B., Lv G.H., Wang X.B., Li J., She X.L., Jiang Y. Expression of programmed death-1 ligand (PD-L1) in tumorinfiltrating lymphocytes is associated with favorable spinal chordoma prognosis. Am. J. Transl. Res. 2016. V. 8. № 7. P. 3274–3287.
59. Resnick C.M., Margolis J., Susarla S.M., Schwab J.H., Hornicek F.J., Dodson T.B., Kaban L.B. Maxillofacial and axial/appendicular giant cell lesions: unique tumors or variants of the same disease - A comparison of phenotypic, clinical, and radiographic characteristics. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2010. V. 68. P. 130–137.
60. Balke M., Schremper L., Gebert C., Ahrens H., Streitbuerger A., Koehler G., Hardes J., Gosheger G. Giant cell tumor of bone: treatment and outcome of 214 cases. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2008. V. 134. P. 969–978.
61. Beebe-Dimmer J.L., Cetin K., Fryzek J.P., Schuetze S.M., Schwartz K. The epidemiology of malignant giant cell tumors of bone: an analysis of data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program (1975–2004). Rare Tumors. 2009. V. 1. e52.
62. Al-Sukaini A., Hornicek F.J., Peacock Z.S., Kaban L.B., Ferrone S., Schwab J.H. Immune Surveillance Plays a Role in Locally Aggressive Giant Cell Lesions of Bone. Clin. Orthop. Relat. Res. 2017. V. 475. № 12. P. 3071–3081.
63. Schreuder W.H., Peacock Z.S., Ebb D., Chuang S.K., Kaban L.B. Adjuvant antiangiogenic treatment for aggressive giant cell lesions of the jaw: a 20-year experience at Massachusetts General Hospital. J. Oral Maxillofac. Surg. 2017. V. 75. P. 105–118.
64. Enneking W.F. A system of staging musculoskeletal neoplasms. Clin. Orthop. Relat. Res. 1986. V. 204. P. 9–24.
65. Peacock Z.S., Resnick C.M., Susarla S.M., Faquin W.C., Rosenberg A.E., Nielsen G.P., Schwab J.H., Hornicek F., Ebb D.H., Dodson T.B., Kaban L.B. Do histologic criteria predict biologic behavior of giant cell lesions - J. Oral. Maxillofac. Surg. 2012. V. 70. P. 2573–2580.
66. Branstetter D.G., Nelson S.D., Manivel J.C., Blay J.Y., Chawla S., Thomas D.M., Jun S., Jacobs I. Denosumab induces tumor reduction and bone formation in patients with giant-cell tumor of bone. Clin. Cancer Res. 2012. V. 18. P. 4415–4424.
67. Gaston C.L., Grimer R.J., Parry M., Stacchiotti S., Dei Tos A.P., Gelderblom H., Ferrari S., Baldi G.G., Jones R.L., Chawla S., Casali P., LeCesne A., Blay J.Y., Dijkstra S.P., Thomas D.M., Rutkowski P. Current status and unanswered questions on the use of Denosumab in giant cell tumor of bone. Clin. Sarcoma Res. 2016. V. 6. P. 15.
68. Ghert M., Simunovic N., Cowan R.W., Colterjohn N., Singh G. Properties of the stromal cell in giant cell tumor of bone. Clin. Orthop. Relat. Res. 2007. V. 459. P. 8–13.
69. Fellenberg J., Saehr H., Lehner B., Depeweg D. A microRNA signature differentiates between giant cell tumor derived neoplastic stromal cells and mesenchymal stem cells. Cancer Lett. 2012. V. 321. P. 162–168.
70. Sathyanarayanan V., Neelapu S.S. Cancer immunotherapy: strategies for personalization and combinatorial approaches. Mol. Oncol. 2015. V. 9. P. 2043–2053.
71. Wang L., Kang F.B., Sun N., Wang J., Chen W., Li D., Shan B.E. The tumor suppressor miR-124 inhibits cell proliferation and invasion by targeting B7-H3 in osteosarcoma. Tumour Biol. 2016. V. 37. № 11. P. 14939–14947.
72. Frigola X., Inman B.A., Lohse C.M., Krco C.J., Cheville J.C., Thompson R.H., Leibovich B., Blute M.L., Dong H., Kwon E.D. Identification of a soluble form of B7-H1 that retains immunosuppressive activity and is associated with aggressive renal cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 2011. V. 17. № 7. P. 1915–1923.
73. Кушлинский Н.Е., Алферов А.А., Тимофеев Ю.С., Герштейн Е.С., Булычева И.В., Бондарев А.В., Щупак М.Ю., Соколов Н.Ю., Поликарпова С.Б., Ефимова М.М., Дзампаев А.А., Сушенцов Е.А., Алиев М.Д., Мусаев Э.Р. Ключевые компоненты сигнального пути контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в сыворотке крови при опухолях костей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020. Т. 170. № 7. С. 79–83.
74. Ding Y., Sun C., Li J., Hu L., Li M., Liu J., Pu L., Xiong S. The Prognostic Significance of Soluble Programmed Death Ligand 1 Expression in Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis. Scand. J. Immunol. 2017. V. 86. № 5. P. 361–367.
75. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017. V. 8. № 57. P. 97671–97682.
76. Wei W., Xu B., Wang Y., Wu C., Jiang J., Wu C. Prognostic significance of circulating soluble programmed death ligand-1 in patients with solid tumors: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018. V. 97. № 3. e9617.