Е.С. Герштейн – д.б.н., профессор, лаборатория клинической биохимии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ (Москва)

Д.Н. Кушлинский – к.м.н., ст. науч. сотрудник, отделение лучевых и комбинированных методов  лечения гинекологических заболеваний, Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский центр радиологии» Минздрава России (Москва)

И.В. Терешкина – к.м.н., лаборатория клинической биохимии, ФГБУ «Национальный медицинский  исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ (Москва)

Д.О. Уткин – врач-хирург, отделение онкогинекологии, ГБУЗ Москвы «Московская городская  онкологическая больница № 62» Департамента здравоохранения Москвы

Н.Е. Кушлинский – д.м.н., профессор, академик РАН, руководитель лаборатории клинической  биохимии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ (Москва)

Постановка проблемы. Рак яичников – одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей женской репродуктивной системы, отличается крайне агрессивным клиническим течением, часто выявляется в распространенной стадии заболевания и в ряде наблюдений отличается резистентностью к химиотерапии. В настоящее время активно предпринимаются попытки иммунотерапии заболевания анти-PD-1/PD-L1 препаратами с учетом оценки чувствительности к лекарственной терапии – экспрессии PD-1 и PD-L1 в опухоли, инфильтрирующих опухоль лимфоцитах, других иммунных клетках. Однако данные об эффективности этих показателей в качестве предикторов ответа на соответствующую терапию неоднозначны. В решении хотя бы части проблем, связанных с иммуногистохимическим (ИГХ) тестированием, может помочь исследование растворимых форм рецептора программируемой гибели клетки sPD-1 и его лиганда sPD-L1, обнаруженных относительно недавно в периферической крови больных раком яичников. Цель работы – анализ клинической значимости исследования белка программируемой гибели клетки PD-1 и его лиганда PD-L1 у больных раком яичников.

Результаты. Накопившиеся за последние 5–7 лет исследования роли экспрессии рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1 в опухолевых и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках при раке яичников многообразны по методическим подходам, дизайну и неоднозначны по своим результатам. Показано, что экспрессия PD-1 и PD-L1 в опухоли положительно коррелировала с распространенностью рака яичников по брюшине, подавляя активность цитотоксических  Т-лимфоцитов, экспрессия PD-L1 также чаще выявлялась в опухолях высокой степени злокачественности. В то же время, данные литературы о связи уровней экспрессии PD-1, PD-L1 в опухоли с прогнозом рака яичников противоречивы. Одни авторы выявили, что уровень экспрессии PD-1 и PD-L1 на опухолевых клетках, плотность PD-1+ и PD-L1+ TILs, а также высокий уровень экспрессии PD-1 и PD-L1 мРНК являются факторами благоприятного прогноза выживаемости без прогрессирования. По данным других авторов, наиболее длительная общая выживаемость отмечена у больных HGSOC с PD-L1-отрицательными опухолевыми клетками и интенсивной инфильтрацией опухоли CD8+ лимфоцитами, наименьшая – у пациенток с противоположным соотношением этих показателей. В некоторых работах продемонстрирована ассоциация экспрессии PD-1 и/или PD-L1 с наличием мутаций генов BRCA1/2 и TP53 и микросателлитной нестабильностью, являющейся одним из показателей чувствительности к анти-PD-1/PD-L терапии. По данным однофакторного регрессионного анализа полиморфизмы rs2227982 C>T и rs4143815 C>G, а также экспрессия PD1/PD-L1 являются прогностическими факторами для рака яичников, однако при многофакторном анализе независимыми факторами плохого прогноза оказались только распространенная стадия FIGO и низкая экспрессия PD-1/PD-L1. В целом ряде исследований продемонстрирована также экспрессия PD-1 и PD-L1 на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах и макрофагах, неоднозначно влияющая на выживаемость пациенток и эффект терапии. Опубликовано также несколько исследований sPD-L1 в плазме крови больных раком яичников, указывающих на его возможную роль в качестве маркера для предсказания эффективности и мониторинга анти-PD1/PD-L1 терапии.

Практическое значение Сигнальная система PD-1/PD-L, контролирующая противоопухолевый T-клеточный иммунитет, претерпевает существенные изменения и, по-видимому, играет значительную роль в возникновении, развитии и прогрессировании рака яичников. Обнадеживающие результаты анти-PD-1/PD-L терапии рака яичников, резистентного к традиционной платиносодержащей химиотерапии, обусловливают важность исследования экспрессии маркеров этого сигнального пути на опухолевых и иммунных клетках, а также циркулирующих в периферической крови растворимых форм рецептора и лиганда, главной задачей которых является оценка возможности использования этих показателей для предсказания и мониторинга эффективности данного вида иммунотерапии.

Герштейн Е.С., Кушлинский Д.Н., Терешкина И.В., Уткин Д.О., Кушлинский Н.Е. Клиническое значение белка программируемой клеточной гибели PD-1 и его лиганда PD-L1 при раке яичников (обзор) // Технологии живых систем. 2020. Т.  17. № 3. С. 5–15. DOI: 10.18127/j20700997-202003-01.

1. Zhu X., Lang J. The significance and therapeutic potential of PD-1 and its ligands in ovarian cancer: A systematic review. Gynecol. Oncol. 2016. V. 142. № 1. P. 184–189.
2. Mandai M., Hamanishi J., Abiko K., Matsumura N., Baba T., Konishi I. Anti-PD-L1/PD-1 immune therapies in ovarian cancer: basic mechanism and future clinical application. Int. J. Clin. Oncol. 2016. V. 21. № 3. P. 456–461.
3. Inayama Y., Hamanishi J., Matsumura N., Murakami R., Abiko K., Yamaguchi K., Baba T., Horie K., Konishi I., Mandai M. Antitumor Effect of Nivolumab on Subsequent Chemotherapy for Platinum-Resistant Ovarian Cancer. Oncologist. 2018.  V. 23. № 11. P. 1382–1384.
4. Yun S., Vincelette N.D., Green M.R., Wahner Hendrickson A.E., Abraham I. Targeting immune checkpoints in unresectable metastatic cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 agents trials. Cancer Med. 2016. V. 5. № 7. P. 1481–1491.
5. Massari F., Santoni M., Ciccarese C., Santini D., Alfieri S., Martignoni G., Brunelli M., Piva F., Berardi R., Montironi R., Porta C., Cascinu S., Tortora G.PD-1 blockade therapy in renal cell carcinoma: current studies and future promises. Cancer Treat. Rev. 2015. V. 41. № 2. P. 114–121.
6. Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А., Герштейн Е.С., Кадагидзе З.Г., Матвеев В.Б. Современные подходы к иммунотерапии рака почки // Онкоурология. 2018. V. 14. № 2. С. 54–67.
7. Zhu X., Xu J., Cai H., Lang J. Carboplatin and programmed death-ligand 1 blockade synergistically produce a similar antitumor effect to carboplatin alone in murine ID8 ovarian cancer model. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2018. V. 44. № 2. С. 303–311.
8. Pawlowska A., Suszczyk D., Okla K., Barczynski B., Kotarski J., Wertel I. Immunotherapies based on PD-1/PD-L1 pathway inhibitors in ovarian cancer treatment. Clin. Exp. Immunol. 2019. V. 195. № 3. P. 334–344.
9. Normann M.C., Turzer M., Diep L.M., Oldenburg J., Gajdzik B., Solheim O., Rud E. Early experiences with PD-1 inhibitor treatment of platinum resistant epithelial ovarian cancer. J. Gynecol. Oncol. 2019. V. 30. № 4. e56.
10. Yuasa T., Masuda H., Yamamoto S., Numao N., Yonese J. Biomarkers to predict prognosis and response to checkpoint inhibitors. Int. J. Clin. Oncol. 2017. V. 22. № 4. P. 629–634.
11. Topalian S.L., Taube J.M., Anders R.A., Pardoll D.M. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2016. V. 16. № 5. P. 275–287.
12. Hamanishi J., Mandai M., Iwasaki M., Okazaki T., Tanaka Y., Yamaguchi K., Higuchi T., Yagi H., Takakura K., Minato N., Honjo T., Fujii S. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. № 9. P. 3360–3365.
13. Abiko K., Mandai M., Hamanishi J., Yoshioka Y., Matsumura N., Baba T., Yamaguchi K., Murakami R., Yamamoto A., Kharma B., Kosaka K., Konishi I. PD-L1 on tumor cells is induced in ascites and promotes peritoneal dissemination of ovarian cancer through CTL dysfunction. Clin. Cancer Res. 2013. V. 19. № 6. P. 1363–1374.
14. Abiko K., Matsumura N., Hamanishi J., Horikawa N., Murakami R., Yamaguchi K., Yoshioka Y., Baba T., Konishi I., Mandai M. IFN-gamma from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer. Br. J. Cancer. 2015. V. 112. № 9. P. 1501–1509.
15. Drakes M.L., Mehrotra S., Aldulescu M., Potkul R.K., Liu Y., Grisoli A., Joyce C., O’Brien T.E., Stack M.S., Stiff P.J. Stratification of ovarian tumor pathology by expression of programmed cell death-1 (PD-1) and PD-ligand- 1 (PD-L1) in ovarian cancer. J. Ovarian Res. 2018. V. 11. № 1. P. 43.
16. Santoiemma P.P., Reyes C., Wang L.P., McLane M.W., Feldman M.D., Tanyi J.L., Powell D.J. Jr. Systematic evaluation of multiple immune markers reveals prognostic factors in ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2016. V. 143. № 1. P. 120–127.
17. Darb-Esfahani S., Kunze C.A., Kulbe H., Sehouli J., Wienert S., Lindner J., Budczies J., Bockmayr M., Dietel M., Denkert C., Braicu I., Jöhrens K. Prognostic impact of programmed cell death-1 (PD-1) and PD-ligand 1 (PD-L1) expression in cancer cells and tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian high grade serous carcinoma. Oncotarget. 2016. V. 7. № 2. P. 1486–1499.
18. Wang Q., Lou W., Di W., Wu X. Prognostic value of tumor PD-L1 expression combined with CD8(+) tumor infiltrating lymphocytes in high grade serous ovarian cancer. Int. Immunopharmacol. 2017. V. 52. P. 7–14.
19. Aust S., Felix S., Auer K., Bachmayr-Heyda A., Kenner L., Dekan S., Meier S.M., Gerner C., Grimm C., Pils D. Absence of PD-L1 on tumor cells is associated with reduced MHC I expression and PD-L1 expression increases in recurrent serous ovarian cancer. Sci. Rep. 2017. V. 7. 42929.
20. Bachmayr-Heyda A., Aust S., Auer K., Meier S.M., Schmetterer K.G., Dekan S., Gerner C., Pils D. Integrative Systemic and Local Metabolomics with Impact on Survival in High-Grade Serous Ovarian Cancer. Clin. Cancer Res. 2017. V. 23. № 8. P. 2081–2092.
21. Strickland K.C., Howitt B.E., Shukla S.A., Rodig S., Ritterhouse L.L., Liu J.F., Garber J.E., Chowdhury D., Wu C.J., D'Andrea A.D., Matulonis U.A., Konstantinopoulos P.A. Association and prognostic significance of BRCA1/2-mutation status with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes and expression of PD-1/PD-L1 in high grade serous ovarian cancer. Oncotarget. 2016. V. 7. № 12. P. 13587–13598.
22. Wieser V., Gaugg I., Fleischer M., Shivalingaiah G., Wenzel S., Sprung S., Lax S.F., Zeimet A.G., Fiegl H., Marth C. BRCA1/2 and TP53 mutation status associates with PD-1 and PD-L1 expression in ovarian cancer. Oncotarget. 2018. V. 9. № 25. P. 17501–17511.
23. Howitt B.E., Strickland K.C., Sholl L.M., Rodig S., Ritterhouse L.L., Chowdhury D., D'Andrea A.D., Matulonis U.A., Konstantinopoulos P.A. Clear cell ovarian cancers with microsatellite instability: A unique subset of ovarian cancers with increased tumor-infiltrating lymphocytes and PD-1/PD-L1 expression. Oncoimmunol. 2017. V. 6. № 2. e1277308.
24. Zhu X., Zhao L., Lang J. The BRCA1 Methylation and PD-L1 Expression in Sporadic Ovarian Cancer. Int. J. Gynecol. Cancer. 2018. V. 28. № 8. P. 1514–1519.
25. Li M., Li H., Liu F., Bi R., Tu X., Chen L., Ye S., Cheng X. Characterization of ovarian clear cell carcinoma using target drug-based molecular biomarkers: implications for personalized cancer therapy. J. Ovarian Res. 2017. V. 10. № 1. P. 9.
26. Varga A., Piha-Paul S., Ott P.A., Mehnert J.M., Berton-Rigaud D., Morosky A., Yang P., Ruman J., Matei D. Pembrolizumab in patients with programmed death ligand 1-positive advanced ovarian cancer: Analysis of KEYNOTE-028. Gynecol. Oncol. 2019. V. 152. № 2. P. 243–250.
27. Mesnage S.J.L., Auguste A., Genestie C., Dunant A., Pain E., Drusch F., Gouy S., Morice P., Bentivegna E., Lhomme C., Pautier P., Michels J., Le Formal A., Cheaib B., Adam J., Leary A.F. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) increases immune infiltration and programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression in epithelial ovarian cancer (EOC). Ann. Oncol. 2017. V. 28. № 3. P. 651–657.
28. Peng J., Hamanishi J., Matsumura N., Abiko K., Murat K., Baba T., Yamaguchi K., Horikawa N., Hosoe Y., Murphy S.K., Konishi I., Mandai M.Chemotherapy Induces Programmed Cell Death-Ligand 1 Overexpression via the Nuclear Factor-kappaB to Foster an Immunosuppressive Tumor Microenvironment in Ovarian Cancer. Cancer Res. 2015. V. 75. № 23. P. 5034–5045.
29. Webb J.R., Milne K., Nelson B.H. PD-1 and CD103 Are Widely Coexpressed on Prognostically Favorable Intraepithelial CD8 T Cells in Human Ovarian Cancer. Cancer Immunol. Res. 2015. V. 3. № 8. P. 926–935.
30. Webb J.R., Milne K., Kroeger D.R., Nelson B.H. PD-L1 expression is associated with tumor-infiltrating T cells and favorable prognosis in high-grade serous ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2016. V. 141. № 2. P. 293–302.
31. Qu Q.X., Huang Q., Shen Y., Zhu Y.B., Zhang X.G. The increase of circulating PD-L1-expressing CD68(+) macrophage in ovarian cancer. Tumour Biol. 2016. V. 37. № 4. P. 5031–5037.
32. Chatterjee J., Dai W., Aziz N.H.A., Teo P.Y., Wahba J., Phelps D.L., Maine C.J., Whilding L.M., Dina R., Trevisan G., Flower K.J., George A.J.T., Ghaem-Maghami S. Clinical Use of Programmed Cell Death-1 and Its Ligand Expression as Discriminatory and Predictive Markers in Ovarian Cancer. Clin. Cancer Res. 2017. V. 23. № 13. P. 3453–3460.
33. Auer K., Bachmayr-Heyda A., Sukhbaatar N., Aust S., Schmetterer K.G., Meier S.M., Gerner C., Grimm C., Horvat R., Pils D. Role of the immune system in the peritoneal tumor spread of high grade serous ovarian cancer. Oncotarget. 2016. V. 7. № 38. P. 61336–61354.
34. Wang L. Prognostic effect of programmed death-ligand 1 (PD-L1) in ovarian cancer: a systematic review, meta-analysis and bioinformatics study. J. Ovarian Res. 2019. V. 12. № 1. P. 37.
35. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017. V. 8. № 57.  P. 97671–97682.
36. Koukourakis M.I., Kontomanolis E., Sotiropoulou M., Mitrakas A., Dafa E., Pouliliou S., Sivridis E., Giatromanolaki A. Increased Soluble PD-L1 Levels in the Plasma of Patients with Epithelial Ovarian Cancer Correlate with Plasma Levels of miR34a and miR200. Anticancer Res. 2018. V. 38. № 10. P. 5739–5745.
37. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Уткин Д.О., Петрикова Н.А., Кушлинский Д.Н., Шабанов М.А., Хуламханова М.М., Ашрафян Л.А., Стилиди И.С.Основные компоненты сигнального пути контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в плазме крови больных раком и доброкачественными опухолями яичников: клинико-морфологические корреляции // Акушерство и гинекология. 2020. № 6. С. 80–88. 
38. Li Y., Zhang H.L., Kang S., Zhou R.M., Wang N. The effect of polymorphisms in PD-1 gene on the risk of epithelial ovarian cancer and patients’ outcomes. Gynecol. Oncol. 2017. V. 144. № 1. P. 140–145.
39. Tan D., Sheng L., Yi Q.H. Correlation of PD-1/PD-L1 polymorphisms and expressions with clinicopathologic features and prognosis of ovarian cancer. Cancer Biomark. 2018. V. 21. № 2. P. 287–297.