М.Л. Филипенко – 

к.б.н., зав. лабораторией фармакогеномики, Институт химической биологии и фундаментальной

медицины Сибирского отделения РАН (г. Новосибирск)

E-mail: max@niboch.nsc.ru

О.В. Сомонова –

д.м.н., профессор, вед. науч. сотрудник, ФГБУ  Национальный медицинский исследовательский центр

онкологии им. Н.Н. Блохина  Минздрава России (Москва)

А.Л. Елизарова –

к.б.н., ст. науч. сотрудник, ФГБУ  Национальный медицинский исследовательский центр онкологии

им. Н.Н. Блохина  Минздрава России (Москва)

Н.Е. Кушлинский –

академик РАН, д.м.н., профессор, зав. лабораторией клинической биохимии, ФГБУ  Национальный

медицинский исследовательский центр онкологии

им. Н.Н. Блохина  Минздрава России (Москва)

Постановка проблемы. Венозная тромбоэмболия – распространенное сердечно-сосудистое заболевание, которое является результатом сложного взаимодействия между приобретенными и наследственными факторами. Исследова- ния роли генетической компоненты, проведенные в последние десятилетия, выявили ряд значимых структурных гене- тических вариантов, увеличивающих риск развития этого заболевания, среди которых наиболее изучены F5 rs6025, F2 rs1799963, FGG rs2066865, группы крови. Генетические локусы предрасположенности к венозной тромбоэмболии также могут увеличивать ее вероятность при онкологических заболеваниях, что требует внимательного рассмотрения для оценки возможности их определения в клинических целях. Цель работы – изучение текущего состояния исследований формирования риска венозных тромбоэмболий при он- кологических заболеваниях с учетом генетических факторов. Результаты. Проведен анализ базы данных PubMed с использованием ключевых слов “cancer”, “oncological”, “thromboembolism”, “trombosis”, “polymorphism”, “SNP”, “mutation”, “association”. Выявлены и критически оценены 238 реливантных публикаций. Практическое значение. Генетические факторы вносят значительный аддитивный вклад в формирование риска ве- нозной тромбоэмболии у пациентов с онкологическими заболеваниями, что делает их потенциальными прогностически- ми биомаркерами для улучшения эффективности тромбопрофилактики, основанной на индивидуальном риске пациента. Однако, для большинства хорошо изученных генетических маркеров популяционного риска венозной тромбоэмболии их роль в формировании этого типа риска при онкологических заболеваниях охарактеризована либо ограничено, либо не- достаточно, что требует дальнейших адекватно спланированных по дизайну и репрезентативности исследований.

1. Bouillaud S. De l'Obliteration des veines et de son influence sur la formation des hydropisies partielles: consideration sur la hydropisies passive et general // Arch. Gen. Med. 1823. V. 1. P. 188–204.
2. Trousseau A. Phlegmasia Alba Dolens. Clinique Me´dicale de l’Hçtel Dieu de Paris. 2nd edn. V. 3. Paris: JB Baille’re; 1865. P. 659–612.
3. Piazza G. Venous thromboembolism and cancer // Circulation. 2013. V. 128. № 24. P. 2614–2618.
4. Gussoni G., Frasson S., La Regina M., Di Micco P., Monreal M.; RIETE Investigators. Three-month mortality rate and clinical predictors in patients with venous thromboembolism and cancer. Findings from the RIETE registry // Thromb. Res. 2013. V. 131. № 1. P. 24–30.
5. Heit J.A., O’Fallon W.M., Petterson T.M., Lohse C.M., Silverstein M.D., Mohr D.N., Melton L.J. 3rd. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study // Arch. Intern. Med. 2002. V. 162.  № 11. P. 1245–1248.
6. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia // Thromb. Diath. Haemorrh. 1965. V. 13. P. 516–530.
7. Griffin J.H., Evatt B., Zimmerman T.S., Kleiss A.J., Wideman C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease // J. Clin. Invest. 1981. V. 68. № 5. P. 1370–1373.
8. Schwarz H.P., Fischer M., Hopmeier P., Batard M.A., Griffin J.H. Plasma protein S deficiency in familial thrombotic disease // Blood. 1984. V. 64. P. 1297–1300.
9. Bertina R.M., Koeleman B.P., Koster T., Rosendaal F.R., Dirven R.J., de Ronde H., van der Velden P.A., Reitsma P.H. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C // Nature. 1994. V. 369. № 6475. P. 64–67.
10. Middeldorp S., Henkens C.M., Koopman M.M., van Pampus E.C., Hamulyák K., van der Meer J., Prins M.H., Büller H.R. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis // Ann. Intern. Med. 1998. V. 128. № 1. P. 15–20.
11. Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P., Reitsma P.H. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor  V Leiden (activated protein C resistance) // Blood. 1995. V. 85. № 6. P. 1504–1508.
12. Blom J.W., Doggen C.J.M., Osanto S., Rosendaal F.R. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis // JAMA. 2005. V. 293. № 6. P. 715–722.
13. Pabinger I., Ay C., Dunkler D., Thaler J., Reitter E.M., Marosi C., Zielinski C., Mannhalter C. Factor V Leiden mutation increases the risk for venous thromboembolism in cancer patients—results from the Vienna Cancer And Thrombosis Study (CATS) // J. Thromb. Haemost. 2015. V. 13. № 1. P. 17–22.
14. Gran O.V., Smith E.N., Brækkan S.K., Jensvoll H., Solomon T., Hindberg K., Wilsgaard T., Rosendaal F.R., Frazer K.A., Hansen J.B. Joint effects of cancer and variants in the factor 5 gene on the risk of venous thromboembolism // Haematologica. 2016. V. 101. № 9. P. 1046–1053.
15. Heraudeau A., Delluc A., Le Henaff M., Lacut K., Leroyer C., Desrues B., Couturaud F., Tromeur C. Risk of venous thromboembolism in association with factor V leiden in cancer patients – The EDITH case-control study // PLoS One. 2018.  V. 13. № 5. e0194973.
16. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis // Blood. 1996. V. 88. № 10. P. 3698–3703.
17. Kuwahara M., Kurachi S., Kurachi K. Molecular Mechanism of Prothrombin G20210A Variant: Critical New Role of Exon Splicing Enhancer in Poly (A) Tailing // Blood. 2004. V. 104. № 11. P. 1944.
18. Reich L.M., Bower M., Key N.S. Role of the geneticist in testing and counseling for inherited thrombophilia // Genet. Med. 2003. V. 5. № 3. P. 133–143.
19. Mandalà M., Barni S., Prins M., Labianca R., Tondini C., Russo L., Milesi A., Cremonesi M., Zaccanelli M., Regonesi C., Moro C., Falanga A. Acquired and inherited risk factors for developing venous thromboembolism in cancer patients receiving adjuvant chemotherapy: a prospective trial // Ann. Oncol. 2010. V. 21. № 4. P. 871–876.
20. Jick H., Slone D., Westerholm B., Inman W.H., Vessey M.P., Shapiro S., Lewis G.P., Worcester J. Venous thromboembolic disease and ABO blood type. A cooperative study // Lancet. 1969. V. 1. № 7594. P. 539–542.
21. Nefzger M.D., Hrubec Z., Chalmers T.C. Venous thromboembolism and blood-group // Lancet. 1969. V. 1. № 7600. P. 887.
22. Lindström S., Brody J.A., Turman C., Germain M., Bartz T.M., Smith E.N., Chen M.H., Puurunen M., Chasman D., Hassler J., Pankratz N., Basu S., Guan W., Gyorgy B., Ibrahim M., Empana J.P., Olaso R., Jackson R., Braekkan S.K., McKnight B., Deleuze J.F., O'Donnell C.J., Jouven X., Frazer K.A., Psaty B.M., Wiggins K.L., Taylor K., Reiner A.P., Heckbert S.R., Kooperberg C., Ridker P., Hansen J.B., Tang W., Johnson A.D., Morange P.E., Trégouët D.A., Kraft P., Smith N.L., Kabrhel C.; INVENT Consortium. A large-scale exome array analysis of venous thromboembolism // Genet. Epidemiol. 2019.  V. 43. № 4. P. 449–457.
23. Streiff M.B., Segal J., Grossman S.A., Kickler T.S., Weir E.G. ABO Blood Group Is a Potent Risk Factor for Venous Thromboembolism in Patients with Malignant Gliomas // Cancer. 2004. V. 100. № 8. P. 1717–1723.
24. Li D., Pise M.N., Overman M.J., Liu C., Tang H., Vadhan-Raj S., Abbruzzese J.L. ABO non-O type as a risk factor for thrombosis in patients with pancreatic cancer // Cancer Med. 2015. V. 4. № 11. P. 1651–1658. DOI: 10.1002/cam4.513.
25. Turana D., Yasar H.A., Aksu A.B., Koksoy E.B., Utkanb G., Akbulut H., Urunb U. Risk factors for thrombosis risk in patients with cancer // J. Oncol. Sci. 2018. V. 4, Is. 3. P. 130–133.
26. de Haan H.G., Bezemer I.D., Doggen C.J., Le Cessie S., Reitsma P.H., Arellano A.R., Tong C.H., Devlin J.J., Bare L.A., Rosendaal F.R., Vossen C.Y. Multiple SNP testing improves risk prediction of first venous thrombosis // Blood. 2012.  V. 120. № 3. P. 656–663.
27. Tavares V., Pinto R., Assis J., Pereira D., Medeiros R. Venous thromboembolism GWAS reported genetic makeup and the hallmarks of cancer: Linkage to ovarian tumour behaviour // Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 2019. V. 1873. № 1.  P. 188331.
28. Mosesson M.W., Siebenlist K.R., Meh D.A. The structure and biological features of fibrinogen and fibrin // Ann. NY Acad. Sci. 2001. V. 936. P. 11–30.
29. Paulsen B., Skille H., Smith E.N., Hveem K., Gabrielsen M.E., Brækkan S.K., Rosendaal F.R., Frazer K.A., Gran O.V., Hansen J.B. Fibrinogen gamma gene rs2066865 and risk of cancer-related venous thromboembolism // Haematologica. 2019. PII: haematol.2019.224279.
30. Rosenthal R.L., Dreskin O.H., Rosenthal N. New hemophilia-like disease caused by deficiency of a third plasma thromboplastin factor // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953. V. 82. № 1. P. 171–174.
31. Jarvis K.B., LeBlanc M., Tulstrup M., Nielsen R.L., Albertsen B.K., Gupta R., Huttunen P., Jónsson Ó.G., Rank C.U., Ranta S., Ruud E., Saks K., Trakymiene S.S., Tuckuviene R., Schmiegelow K. Candidate single nucleotide polymorphisms and thromboembolism in acute lymphoblastic leukemia - A NOPHO ALL2008 study // Thromb. Res. 2019. V. 184. P. 92–98.
32. Sundquist K., Wang X., Svensson P.J., Sundquist J., Hedelius A., Larsson Lonn S., Zoller B., Memon A.A. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism, factor V Leiden, prothrombin mutations and the risk of VTE recurrence // Thromb. Haemost. 2015. V. 114. № 6. P. 1156–1164.
33. Falvella F.S., Cremolini C., Miceli R., Nichetti F., Cheli S., Antoniotti C., Infante G., Martinetti A., Marmorino F., Sottotetti E., Berenato R., Caporale M., Colombo A., de Braud F., Di Bartolomeo M., Clementi E., Loupakis F., Pietrantonio F. Variant alleles in factor V, prothrombin, plasminogen activator inhibitor-1, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of thromboembolism in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab // Pharmacogenomics J. 2017. V. 17. № 4. P. 331–336.
34. Klarin D., Busenkell E., Judy R., Lynch J., Levin M., Haessler J., Aragam K., Chaffin M., Haas M., Lindström S., Assimes T., Huang J., Min Lee K., Shao Q., Huffman J.E., Kabrhel C., Huang Y., Sun Y.V., Vujkovic M., Saleheen D., Miller D.R., Reaven P., DuVall S., Boden W.E., Pyarajan S., Reiner A.P., Trégouët D.A., Henke P., Kooperberg C., Gaziano J.M., Concato J., Rader D., Cho K., Chang K.M., Wilson P.W.F., Smith N.L., O'Donnell C.J., Tsao P.S., Kathiresan S., Obi A., Damrauer S.M., Natarajan P.; INVENT Consortium; Veterans Affairs’ Million Veteran Program. Genome-wide association analysis of venous thromboembolism identifies new risk loci and genetic overlap with arterial vascular disease // Nat. Genet. 2019. V. 51. № 11. P. 1574–1579.
35. Brand J.S., Hedayati E., Humphreys K., Ludvigsson J.F., Johansson A.L., Bergh J., Hall P., Czene K. Chemotherapy, Genetic Susceptibility, and Risk of Venous Thromboembolism in Breast Cancer Patients // Clin. Cancer Res. 2016. V. 22.  № 21. P. 5249–5255.
36. Crous-Bou M., Harrington L.B., Kabrhel Ch. Environmental and genetic risk factors associated with venous thromboembolism // Semin. Thromb. Hemost. 2016. V. 42. № 8. P. 808–820.