И.М. Ларина – 

д.м.н., профессор, зав. лабораторией протеомики, Государственный научный центр 

Российской Федерации – Институт медико-биологических проблем РАН (ГНЦ РФ ИМБП РАН) E-mail: irina.larina@gmail.com  А.И. Григорьев –  академик РАН, д.м.н., науч. руководитель, Государственный научный центр 

Российской Федерации – Институт медико-биологических проблем РАН (ГНЦ РФ ИМБП РАН) E-mail: grigoriev@imbp.ru

Постановка проблемы Оксидативный стресс – потенциально важное вторичное звено в этиопатогенезе большинства дисфункций и мультиорганных нарушений, вызванных космическими полетами в организме человека и экспериментальных животных.

Цель – определение присутствия и биологической роли белков-маркеров оксидативного стресса в жидкостях тела космонавтов, завершивших длительные космические полеты на РС МКС.

Результаты. Протеомный анализ позволил определить изменения, связанные с факторами космических полетов, уровней регуляторных белков, в том числе участников каскадов коагуляции (F5, F13A1, F13B и др.) и белков врожденной иммунной системы (С3, CFB, SPP1, С4A, ORM1, ORM2, CD14). Исследования методами протеомики на основе хромато-масс-спектрометрии биологических жидкостей космонавтов после полугодовых космических полетов свидетельствуют о наличии оксидативного стресса, как следствия воздействия на организм комплекса неблагоприятных факторов. Панорамные, полуколичественные и количественные методы протеомики на основе масc-спектрометрии для изучения крови и мочи выявляют белки-участники про- и антиоксидантной системы, а направленность изменений их концентраций показывает выраженность оксидативного стресса.

Практическая значимость. Полученные данные обосновывают новый подход к поиску средств и методов профилактики неблагоприятных последствий космических полетов для человека: путем предотвращения и купирования

прогрессирующего повреждения клеточно-тканевых структур. Направленный поиск средств и методов противодействия развитию оксидативного стресса должен стать важнейшей научно-практической задачей гравитационной физиологии и медицины на этапе подготовки к сверхдальним космическим полетам.

1. Grigoriev A.I., Egorov A.D. General mechanisms of the effect of weightlessness on the human body // Adv. Space Biol. Med. Review. 1992. V. 2. P. 1–42.
2. Космическая биология и медицина. Совместное Российско-американское издание. М. 2009. Т. 1–5. 758 с.
3. Goodwin Thomas J., Melpo Christofidou-Solomidou. Oxidative Stress and Space Biology: An Organ-Based Approach // Int. J. Mol. Sci. 2018. Apr. № 19(4). P. 959. 
4. Thirsk R., Kuipers A., Mukai C., Williams D. The space-flight environment: The International Space Station and beyond // CMAJ Can. Med. Assoc. J. 2009. V. 180. P. 1216–1220.
5. Kohen R., Nyska A. Oxidation of biological systems: Oxidative stress phenomena, antioxidants, redox reactions, and methods for their quantification // Toxicol. Pathol. 2002. V. 30. P. 620–650.
6. Höhn A., Weber D., Jung T., Ott C., Hugo M., Kochlik B., Kehm R., König J., Grune T., Castro J.P. Happily (n)ever after: Aging in the context of oxidative stress, proteostasis loss and cellular senescence // Redox Biol. 2017. V. 11. P. 482–501.
7. Alwood J.S., Tran L.H., Schreurs A.S., Shirazi-Fard Y., Kumar A., Hilton D., Tahimic C.G.T., Globus R.K. Dose- and IonDependent Effects in the Oxidative Stress Response to Space-Like Radiation Exposure in the Skeletal System // Int. J. Mol. Sci. 2017. P. 18. P. 2117.
8. Tian Y., Ma X., Yang C., Su P., Yin C., Qian A.-R. The Impact of Oxidative Stress on the Bone System in Response to the Space Special Environment // Int. J. Mol. Sci. 2017. V. 18. P. 2132. 
9. Takahashi K., Okumura H., Guo R., Naruse K. Effect of Oxidative Stress on Cardiovascular System in Response to Gravity // Int. J. Mol. Sci. 2017. V. 18. P. 1426. 
10. Burns J., Manda G. Metabolic Pathways of the Warburg Effect in Health and Disease: Perspectives of Choice, Chain or Chance // Int. J. Mol. Sci. 2017. V. 18. P. 2755.  
11. Garrett-Bakelman et al. The NASA twins study: a multidimensional analysis of a year-long human spaceflight // Science. 2019. V. 364. P. 144.
12. Pastushkova L.K., Valeeva O.A., Kononikhin A.S., Nikolaev E.N., Larina I.M., Dobrokhotov I.V., Popov I.A., Pochuev V.I., Kireev K.S., Grigoriev A.I.Changes in Urine Protein Composition in Human Organism During Long Term Space Flights // Acta Astronautica. December 2012. V. 81. № 2. P. 430–434.
13. Pastushkova L. Kh., Kashirina D.N., Kononikhin A.S., Brzhozovsky A.G., Ivanisenko V.A., Tiys E.S., Novosyolovа N.M., Custaud M.-A., Nikolaev E.N., Larina I.M. The Effect of Long-term Space Flights on Human Urine Proteins Functionally Related to Endothelium // Human Physiology. 2018. V. 44. № 1. P. 85–92.
14. Brzhozovskiy A., Kononikhin A., Indeykina M., Pastushkova L., Popov I.A., Nikolaev E.N., Larina I.M. Label-free study of cosmonaut's urinary proteome changes after long-duration spaceflights // Eur. J. Mass. Spectrom (Chichester). 2017 Aug.  V. 23(4). P. 225–229. 
15. http://bioinfo.wilmer.jhu.edu/tiger (TiGER) 
16. Gene Ontology Consortium. Gene Ontology annotations and resources // Nucleic Acids Res. 2013 Jan. V. 41(Database issue). P. D530-5. doi: 10.1093/nar/gks1050. Epub 2012 Nov 17.
17. Maere S., Heymans K., Kuiper M. BiNGO: a Cytoscape plugin to assess overrepresentation of gene ontology categories in biological networks // Bioinformatics. 2005 Aug 15. V. 21(16). P. 3448–9. Epub 2005 Jun 21. 
18. Larina I.M., Percy A.J., Juncong Yang, Borchers Ch.H., Nosovsky A.M., Grigoriev A.I., Nikolaev E.N. Protein expression changes caused by spaceflight as measured for 18 Russian cosmonauts // Sci Rep. (Nature Publishing Group). 2017. V. 7.  P. 8142. 
19. Brzhozovskiy A., Kononikhin A., Indeykina M., Kashirina D., Popov I., Pastushkova L., Custaud. M.-A., Larina I., Nikolaev E. The effects of space flight factors on the human plasma proteome, including both real space missions and ground-based model experiments // International Journal of Molecular Sciences. 2019. V. 20(13). P. 3194.
20. Butterfield D. A., Perluigi M., Tanea Reed, Tasneem Muharib, Hughes Ch.P., Renã A.S. Robinson, Rukhsana Sultana. Redox Proteomics in Selected Neurodegenerative Disorders: From Its Infancy to Future Applications // Antioxid Redox Signal. 2012. Dec 1. V. 17(11). P. 1610–1655. 
21. Mahavir Singh, Aniruddh Kapoor, Aruni Bhatnagar Oxidative and reductive metabolism of lipid-peroxidation derived carbonyls // Chem. Biol. Interact. 2015. Jun 5. V. 234. P. 261–273.
22. Semenza Gregg L. Hypoxia-Inducible Factors in Physiology and Medicine // Cell. 2012. Feb 3. V. 148(3). P. 399–408.
23. Kwak Mi-Kyoung, Nobunao Wakabayashi, Greenlaw J.L., Masayuki Yamamoto, Kensler T.W. Antioxidants Enhance Mammalian Proteasome Expression through the Keap1-Nrf2 Signaling Pathway // Mol. Cell. Biol. 2003. Dec. V. 23(23).  P. 8786–8794.
24. Hine Ch.M., Mitchell J.R. NRF2 and the Phase II Response in Acute Stress Resistance Induced by Dietary Restriction //  J. Clin. Exp. Pathol. Author manuscript; available in J. Clin. Exp. Pathol. 2012. Jun. 19. Suppl 4(4). P. 7329.
25. Dinkova-Kostova A.T., Abramov A.Y. The emerging role of Nrf2 in mitochondrial function // Free Radic. Biol. Med. 2015. Nov. 88(Pt B). P. 179–188.  
26. Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P.C. Transmembrane transport of endo- and xenobiotics by mammalian ATP-binding cassette multidrug resistance proteins // Physiol. Rev. 2006. V. 86. P. 849–899. 
27. Маркин А.А., Журавлёва О.А. Орбитальная станция МИР. Биохимическое исследование крови. Послеполетные клинико-физиологические исследования. Т.1. M.: Аником. 2001. С. 606 – 612. 
28. Lauder S.N., Allen-Redpath K., Slatter D.A. et al. Networks of enzymatically oxidized membrane lipids support calciumdependent coagulation factor binding to maintain hemostasis // Sci. Signal. 2017. Nov 28. V. 10(507). P. eaan2787. 
29. Wong W.M., Gerry A.B., Putt W., Roberts J.L., Weinberg R.B., Humphries S.E., Leake D.S., Talmud P.J. Common variants of apolipoprotein A-IV differ in their ability to inhibit low density lipoprotein oxidation // Atherosclerosis. 2007. Jun.  V. 192(2). P. 266–74. 
30. Peng J., Li X.P. Apolipoprotein A-IV: A potential therapeutic target for atherosclerosis // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2018. Nov. V. 139. P. 87–92. 
31. Li X., Xu M., Wang F., Kohan A.B., Haas M.K., Yang Q., Lou D., Obici S., Davidson W.S., Tso P. Apolipoprotein A-IV reduces hepatic gluconeogenesis through nuclear receptor NR1D1 // J. Biol. Chem. 2014. Jan 24. V. 289(4). P. 2396–404. 
32. Altwegg L.A., Neidhart M., Hersberger M., Muller S., Eberli F.R. et al. Myeloid-related protein 8/14 complex is released by monocytes and granulocytes at the site of coronary occlusion: a novel, early, and sensitive marker of acute coronary syndromes // Eur Heart J. 2007. V. 28. № 8. P. 941–948.
33. Cagnin S., Biscuola M., Patuzzo C., Trabetti E., Pasquali A. et al. Reconstruction and functional analysis of altered molecular pathways in human atherosclerotic arteries // BMC genomics. 2009. V. 10. № 1. P. 13. 
34. Croce K., Gao H., Wang Y. et al. Myeloid-related protein-8/14 is critical for the biological response to vascular injury // Circulation. 2009. V. 120. № 5. P. 427–436.
35. Viemann D., Barczyk K., Vogl T. et al. MRP8/MRP14 impairs endothelial integrity and induces a caspase-dependent and independent cell death program // Blood. 2007. V. 109. № 6. P. 2453–2460. 
36. Crucian B., Sams C. Immune System Dysregulation during Spaceflight : Clinical Risk for Exploration-Class Missions //  J. Leukoc. Biol. 2009. № 86 (November). P. 1017–1018.
37. Kaur I.; Simons E.R., Castro V.A., Mark Ott C., Pierson D.L. Changes in Neutrophil Functions in Astronauts // Brain. Behav. Immun. 2004. V. 18 (5). P. 443–450.
38. Crucian B., Stowe R., Quiriarte H., Pierson D., Sams C. Monocyte Phenotype and Cytokine Production Profiles Are Dysregulated by Short-Duration Spaceflight // Aviat. Sp. Environ. Med. 2011. V. 82 (9). P. 857–862.
39. Indo H.P., Majima H.J., Terada M., Suenaga S., Tomita K., Yamada S., Higashibata A., Ishioka N., Kanekura T., Nonaka I. et al. Changes in mitochondrial homeostasis and redox status in astronauts following long stays in space // Sci. Rep. 2016. V. 6. doi: 10.1038/srep39015.
40. Anselm V., Novikova S., Zgoda V. Re-Adaption on Earth after Spaceflights Affects the Mouse Liver Proteome // Int. J. Mol. Sci. 2017. V. 18. P. 1763. 
41. Blaber E.A., Pecaut M.J., Jonscher K.R. Spaceflight Activates Autophagy Programs and the Proteasome in Mouse Liver // Int. J. Mol. Sci. 2017. V. 18. P. 2062.