О.В. Сомонова –  

д.м.н., профессор, кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики,  Московский государственный медико-стоматологический университет 

им. А.И. Евдокимова Минздрава России 

E-mail: somonova@mail.ru С.Л. Теодорович – врач-онколог, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина (Москва)

А.Л. Елизарова –  

к.б.н., ст. научный сотрудник, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии  им. Н.Н.Блохина Минздрава России (Москва) 

E-mail: anna_el@rambler.ru

Н.Е. Кушлинский –

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, зав. кафедрой клинической биохимии и лабораторной  диагностики, Московский государственный медико-стоматологический университет  им. А.И. Евдокимова Минздрава России  E-mail: biochimia@yandex.ru

Постановка проблемы. Онкологические больные подвержены высокому риску тромботических осложнений, которые ухудшают исходы противоопухолевого лечения и занимают одно из лидирующих мест среди причин смерти. Тромбоз у онкологического пациента увеличивает риск смерти в 30 раз, что связано с развитием смертельной тромбоэмболии и более агрессивным течением опухолевого процесса. Ведущую роль в патогенезе тромботических осложнений играют нарушения в системе гемостаза, вызываемые как непосредственно опухолью, так и методами лечения. В настоящее время низкомолекулярные гепарины являются основными препаратами в профилактике и лечении тромботических осложнений у онкологических больных. 

Цель работы – анализ данных современной литературы о механизмах действия и эффективности применения низкомолекулярного гепарина (дельтапарина натрия) для профилактики тромботических осложнений у больных диссеминированным раком почки и его роль в прогнозе заболевания. 

Результаты. Изучено влияние дальтепарина натрия (фрагмина) на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений у 60 больных метастатическим раком почки, получающих иммунотерапию. В группе больных, не получавших медикаментозной профилактики, частота осложнений составила 6 (20%) случаев, в группе больных, получавших низкомолекулярные гепарины – 1 (3%) случай (р < 0,05). В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина проведено первое рандомизированное исследование эффективности комбинации низкомолекулярных гепаринов и иммунотерапия в сравнении с одной иммунотерапией у больных метастатическим раком почки и гиперкоагуляцией (Tsimafeyeu I.V. et al., 2009). Результаты проведенных исследований показали, что медиана опухолеспецифической выживаемости в группе больных, получавших фрагмин на фоне иммунотерапии, составила 16,5 мес. [95% ДИ 12-21 мес.] против  9 месяцев [95% ДИ 7–12 мес.] в группе больных, получавших только иммунотерапию (р = 0,019). Контроль над болезнью (объективный ответ + стабилизация) в группе с фрагмином удалось достичь чаще, чем у больных, получавших только иммунотерапию. Эффект терапии (объективный ответ + частичный ответ) наблюдали у 75% больных группы I по сравнению с 35% пациентов группы контроля (р = 0,002).

Практическая значимость. Применение дальтепарина натрия на фоне иммунотерапии снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и частоту венозных тромбозов. 

1. Agnelli G., Verso M. Management of venous thromboembolism in patients with cancer // J. Tromb. Haemost. 2011. V. 9. Suppl. 1. P. 316–324.
2. Barsam S.J., Patel R., Arya R. Anticoagulation for prevention and treatment of cancer-related venous thromboembolism // Br. J. Haematol. 2013. V. 161, Is. 6. P. 764–777.
3. Wun T., White R.H. Epidemiology of cancer-related venous thromboembolism // Best Pract. Res. Clin. Haemotol. 2009.  V. 22. № 1. P. 9–23.
4. Shaib W., Deng Y., Zilterman D., Lundberg B., Saif M.W. Assessing risk and mortality of venous thromboembolism in pancreatic cancer patients // Anticancer Res. 2010. V. 30. № 10. P. 4261–4264.
5. Agnelli G., Verso M. Management of venous thromboembolism in patients with cancer // J. Thromb. Haemost. 2014. V. 9. Suppl 1. P. 316–324.
6. Ogren M., Bergqvist D., Wahlander K., Eriksson H., Sternby N.H. Trousseaus syndrome – what is the evidence? A population – based autopsy study // Thromb. Haemost. 2006. V. 95. № 3. P. 541–545.
7. Robin P., Carrier M. Revisiting occult cancer screening in patients with unprovoked venous thromboembolism // Thromb. Res. 2018. V. 164. Suppl 1. P. 7–11.
8. Magnus N., D’Asti E., Meehan B., Garnier D., Rak J. Oncogenes and the coagulation system – forses that modulate dormant and aggressive states in cancer // Thromb. Res. 2014. V. 133. Suppl. 2. P. 1–9.
9. Falanga A., Marchetti M. Hemostatic biomarkers in cancer progression // Thromb. Res. 2018. V. 164. Suppl. 1. P. 54–61.
10. Cedervall J., Hamidi A., Olsson A.-K. Platelets, NETs and cancer // Thromb. Res. 2018. V. 164. Suppl. 1. P. 148–152.
11. Mir Seyed Nazari P., Riedl J., Pabinger I., Ay C. The role of pododlanin in cancer-associated thrombosis // Thromb. Res. 2018. V. 164. Suppl. 1. P. 34–39.
12. Cate H., Falanga A. Overview of the postulated mechanisms linking cancer and thrombosis // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2007. V. 36. № 3–4. P. 122–130.
13. Agnelii G., Verso M. Thromboprophylaxis during chemotherapy in patients with advanced cancer // Thromb. Res. 2010.  V. 125. Suppl. 2. P. 17–20.
14. Жернов А.А., Качмазов А.А., Перепечин Д.В. Профилактика тромбогенных осложнений в онкоурологии // Экспериментальная клиническая урология. 2010. № 3. С. 154–158.
15. Тимофеев И.В., Демидов Л.В., Маджуга А.В., Сомонова О.В., Елизарова А.Л. Низкомолекулярный гепарин в комбинации с иммунотерапией в лечении метастатического почечно-клеточного рака // Российский онкологический журнал. 2008. № 5. С. 27–30.
16. Levine M.N., Lee A.Y., Kakkar A.K. Thrombosis and cancer. American Society of Clinical Oncology, 41 Annual Meeting. 2005. May 13–17. P. 748–577.
17. Lee A.Y. The roles of anticoagulants in patients with cancer // Thromb. Res. 2010. V. 125. Suppl. 2. P. 8–11.
18. Watson H.G., Keeling D.M., Laffan M., Tait R.C., Makris M. British Committee for Standards in Haematology. Guideline on aspects of cancer-related venous thrombosis // Brit. J. Haematol. 2015. V. 170. № 5. P. 640–648.
19. Khorana A., Carrier M., Garcia D., Lee A.Y. Guidance for the prevention and treatment of cancer-associated venous thromboembolism // J. Thromb. Thrombolysis. 2016. V. 41. № 1. P. 81–91.
20. Gran O.V., Braekhan S.K., Hansen J.B. Protrombotic genotypes and risk of venous thromboembolism in cancer // Thromb. Res. 2018. V. 164. Suppl. 1. P. 12–18.
21. Timp J.F., Braekhan S.K., Versteeg H.H., Cannegieter S.C. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis // Blood. 2013. V. 122. № 10. P. 1712–1723.
22. Franchini M., Bonfanti C., Lippi G. Cancer-associated thrombosis: investigating the role of new oral anticoagulants // Thromb. Res. 2015. V. 135. № 5. P. 777–781.
23. Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G., Anand S.S., Halperin J.L., Raschke R., Granger C., Ohman E.M., Dalen J.E. Heparin and low molecular weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy and safety // Chest. 2001. V. 119. Suppl. 1. 64S–94S.
24. Сомонова О.В., Антух Э.А., Елизарова А.Л., Матвеева И.И., Сельчук В.Ю., Черкасов В.А. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных // Злокачественные опухоли. Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии. 2018. Т. 8. № 3. Cпецвыпуск 2. С. 604–609.
25. Kakkar A.K., Williamson R.C.N. Prevention of venous thromboembolism in cancer patients // Semin. Thromb. Haemost. 1999. V. 25. № 2. P. 239–243.
26. Ornstein D.L., Zacharski L.R. The use of heparin for treating human malignancies // Haemostasis. 1999. V. 29. Suppl 1.  P. 48–60.
27. Zacharski L.R., Prandoni P., Monreal M. Warfarin versus low-molecular-weight heparin therapy in cancer patients // Oncologist. 2005. V. 10. № 1. P. 72–79.
28. Mousa S.A. Low-molecular-weight heparins in thrombosis and cancer: emerging links // Cardiovasc. Drug Rev. 2004а.  V. 22. № 2. P. 121–134.
29. Mousa S.A. Low-molecular-weight heparins in thrombosis and cancer // Semin. Thromb. Haemostas. 2004b. V. 30. Suppl. 1. P. 25–30.
30. Kakkar A.K., Kadziola Z., Williamson R.C.N., Levine M.N., Low V., Lemoine N.R. Low molecular weight heparin (LMWH) therapy and survival in advanced cancer. In: (Proceedings) 44th Annual Meeting of the American-Society-of-Hematology (abstract) // Blood. 2002. V. 100. P. 148A.
31. Tsimafeyeu I.V., Demidov L.V., Madzhuga A.V., Somonova O.V., Elizarova A.L. Hypercoagulability as a prognostic factor for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2009. V. 28. № 30. P. 37–44.