Л.А. Звенигородская – д.м.н., профессор, вед. науч. сотрудник, эндокринологическая служба
Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова
Департамента здравоохранения г. Москвы
А.Э. Лычкова – д.м.н., зав. Отделом по научной и патентно-изобретательской работе,
Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова
Департамента здравоохранения г. Москвы
E-mail lychkova@mail.ru

Причинно-следственная связь сахарного диабета (СД) 2-го типа и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) является предметом многочисленных дискуссий. Связующим патогенетическим звеном одного и другого заболевания является: инсулинорезистентность, нарушения липидного обмена и хроническое субклинически протекающее воспаление, на уровне гепатоцита. Распространенность НАЖБП возрастает так же стремительно, как и СД 2-го типа.

В развитии НАЖБП важную роль играют провоспалительные цитокины – интерлейкины-6 и -8 и фактор некроза опухоли «а» (ФНО-а). Последний является многофункциональным провоспалительным цитокином, секретирующимся, в основном, макрофагами преимущественно жировой ткани и обладающим ауто- и паракринными эффектами. Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с СД 2-го типа всегда сочетается с атерогенной дислипидемией и, прежде всего, с гипертриглицедемией.

В прогрессировании НАЖБП и развитии фиброза печени участвуют различные факторы роста, стимулирующие хроническое воспаление и фиброгенез путем усиления образования коллагена и соединительной ткани в печени: трансформирующий фактор роста-в (TGF-в), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF).

Интенсивно изучаются молекулярно-клеточные механизмы развития НАЖБП с участием печеночного фарнезоидного Х-рецептора (FXR). Выявлен маркер прогрессирующего и осложненного течения НАЖБП и СД 2-го типа – ретинол связывающий протеин-4.

Сахарный диабет 2-го типа и НАЖБП – метаболический тандем аккордно развивающихся событий – имеют однотипные патогенетические корни. Метаболические эффекты этого тандема являются причиной развития тяжелого течения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений и заболеваний желчного пузыря.

Новым высокоэффективным методом лечения и профилактики СД 2-го типа, НАЖБП И ССЗ может являться применение моноклональных антител – ингибиторов пропротеин ковертазы субтилин/кексина типа-9 (PCSK9) – регуляторов экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности.

1. European Association for the Study of the Liver (EASL). European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASLEASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. 2016. V. 64 (6). P. 1388–402.
2. Charlton M.R., Burns J.M., Pederson R.A. et al. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States // Gastroenterology. 2011. V. 141. P. 1249–53.
3. Hussein O. et al. Orlistat reverse fatty infiltration and improves hepatic fibrosis in obese patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) // Digestive diseases and sciences. 2007. V. 20. № 10. P. 2512–9.
4. Yalamanchili K., Saadeh S., Klintman G.B. et al. Nonalcoholic fatty liver disease after liver transplantation for cryptogenic cirrhosis or nonalcoholic fatty liver disease // Liver Transplant 2010. V. 16. P. 431–9.
5. Solga S.F., Diehl A. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interactions and possible role for probiotics // J. Hepatol. 2003. V. 38. P. 681–7.
6. Parnell J.A., Raman M., Rioux K.P., Reimer R.A. The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of non-alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance // Liver Int. 2012. V. 32. P. 701–11.
7. Fang S., Suh J.M., Reilly S.M. et al. Intestinal FXR agonism promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance // Nat. Med. 2015. V. 21 (2). P. 159–65.
8. Brunzell J.D., Ayyobi A.F. Dyslipidemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus // Am. J. Med. 2003.
   V. 115 (Suppl 8A). P. 24S–28S.
9. Burt A.D., Mutton A., Day C.P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis // Semin Diagh Pathol. 1998.
   V. 4. P. 246–58.
10. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома // Росcийские медицинские вести. 2010. № 2. С. 72–81.
11. Звенигородская Л.А. Органы пищеварения и атеросклероз. М.: Медпрактика-М. 2011. С. 149–76.
12. Nozaki Y., Fujita K., Yoneda M. et al. Long-term combination therapy of ezetimibe and acarbose for nonalcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. 2009. V. 51. P. 548–56.
13. Park H., Shima T., Yamaguchi K. et al. Efficacy of long-term ezetimibe therapy in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J. Gastroenterol. 2011. V. 46. P. 101–7.
14. Loomba R., Sirlin C.B., Ang B. et al. Ezetimibe for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: assessment by novel magnetic resonance imaging and magnetic resonance elastography in a randomized trial (MOZART trial) // Hepatology. 2015. V. 61 (4). P. 1239–50.
15. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в РФ: результаты исследования DIREG 2 // Роcсийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.2015. Т. 6. С. 31–41.
16. Athyros V. et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis // Lancet. 2010. V. 376 (9756). P. 1916–22.
17. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease – Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016. V. 64 (1). P. 73–84.
18. Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R., Sanyal A.J. et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2015. V. 385 (9972). P. 956–65.
19. Fang S., Suh J.M., Reilly S.M. et al. Intestinal FXR agonism promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance // Nat. Med. 2015. V. 21 (2). P. 159–65.
20. Haukeland J.W., Konopski Z., Eggesbo H.B. et al. Metformin in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, controlled trial // Scand. J. Gastroenterol. 2009. V. 44. P. 853–60.
21. Zhang Z.J., Zheng Z.J., Shi R. et al. Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. V. 97 (7). P. 2347–53.
22. Sanyal A.J. et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004. V. 2. P. 1107–15.
23. Xiang Z., Chen Y.P., Ma K.F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. 2013. V. 13. P. 140.
24. Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F. et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatol. 2011. V. 54 (5). P. 1011–19.
25. Hallsworth K., Fattakova G., Hollingsworth K.G. et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in nonalcoholic fatty liver disease independent of weight loss // Gut. 2011. V. 60. P. 1278–83.
26. Houghton D., Thoma C., Hallsworth K. et al. Exercise Reduces Liver Lipids and Visceral Adiposity in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis in a Randomized Controlled Trial // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016.  Aug 10 [Epub ahead of print].
27. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы в патологии печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. Т. 4. С. 7–15.
28. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Терапевтический архив. 2007. Т. 79 (8). С. 1–4.
29. Seshasai S.R.K., Kaptoge S., Thompson A. et al. Emerging Risk Factors Collaboration, Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death // N. Engl. J. Med. 2011. V. 364. P. 829–41.
30. Targher G., Bertolini L., Rodella S. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of cardiovascular events intype 2 diabetic patients // Diabetes care. 2007. V. 30(8). P. 2119–2121.
31. Younossi Z.M., Gramlich T., Matteoni C.A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes // Clin. Gastro. Hepatol. 2004. V. 2(3). P. 262–265.
32. Mantovani A., Ballestri S., Lonardo A., Targher G. Cardiovascular disease and myocardial abnormalities in nonalcoholic fatty liver disease // Dig. Dis. Sci. 2016. V. 61(5). P. 1246–1267.
33. Konrad R.J, Troutt J.S., Cao G. Effects of currently prescribed LDL-Clowering drugs on PCSK9 and implications for the next generation of LDLC-lowering agents // Lipids. Health. Dis. 2011. V. 10. P. 38.
34. Koren M.J., Giugliano R.P., Raal F.J. et al. Efficacy and safety of longerterm administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the open-label study of longterm evaluation against LDL-C (OSLER) randomized trial // Circulation. 2014. V. 129 (2). P. 234–43.
35. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M. et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia – the MENDEL-2 randomized,controlled phase 3 clinical trial of evolocumab // J. Am. Coll. Cardiol. 2014.  № 63(23). P. 2531–40.
36. Kotowski I.K., Pertsemlidis A., Luke A., Cooper R.S., Vega G.L., Cohen J.C., Hobbs H.H. A spectrum of PCSK9 alleles contributes to plasma levels of low-density lipoprotein cholesterol // Am. J. Hum. Gen. 2006. V. 78(3). P. 410–422.
37. Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R. et al. NARC-1/PCSK9 and Its natural mutants: Zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 48865–75.
38. Benn M., Nordestgaard B.G., Grande P. et al. PCSK9 R46L, lowdensity lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. № 55. P. 2833–42.
39. Berthold H.K., Seidah N.G., Benjannet S., Gouni-Berthold I. Evidence from a randomized trial that simvastatin, but not ezetimibe, upregulates circulating PCSK9 levels // PloS One. 2013. V. 8. P. 60095.
40. Blanchet M., Le Q. T. et al. Statins can exert dual, concentration dependent effects on HCV entry in vitro // Antivir Res. 2016. V. 128. P. 43–48.
41. Bridge S.H., Sheridan D.A., Felmlee D.J. et al. PCSK9, apolipoprotein E and lipoviral particles in chronic hepatitis C genotype 3: evidence for genotype-specific regulation of lipoprotein metabolism // J. Hepatol. 2015. V. 6. P. 763–770.
42. Cui Q., Ju X., Yang T. et al. Serum PCSK9 is associated with multiple metabolic factors in a large Han Chinese population. Atherosclerosis. 2010. V. 213 (2). P. 632–636.
43. Dadu R.T., Ballantyne C.M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors // Nat. Rev. Cardiol. 2014. V. 84. P. 1–13.
44. Davignon J., Dubuc G., Seidah N.G. The influence of PCSK9 polymorphisms on serum low-density lipoprotein cholesterol and risk of atherosclerosis // Curr. Atheroscler. Rep. 2010. V. 12. P. 308–15.
45. Звенигородская Л.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: эволюция представлений, патогенетические акценты, подходы к терапии // Трудный пациент. 2015. № 10–11. С. 37–43.
46. Регистрационное удостоверение 16.01.2017. Препарат алирокумаб.
47. Leiter, Lawrence A. et al. Efficacy and safety of alirocumab in insulin-treated individuals with type 1 or type 2 diabetes and high cardiovascular risk: The ODYSSEY DM-INSULIN randomized trial // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2017. V. 19 (12).
    P. 1781–1792.