Л.Ю. Марченко1, Е.Э. Сигалева2, Э.И. Мацнев3, В.В. Пятенко4

1–4 Государственный научный центр РФ – Институт медико-биологических проблем РАН (Москва, Россия)

Постановка проблемы. В соответствии с современными представлениями гипоксически-ишемический и воспалительный процессы составляют патогенетическую основу заболеваний центральной и периферической нервной системы. С учетом актуальной задачи поиска новых нейропротекторных стратегий, стоящей перед современной медициной, применение инертных газов, обладающих доказанным антигипоксическим и противовоспалительным действием, может стать доступным, неинвазивным и безопасным способом нейропротекции.

Цель работы – обоснование возможности применения аргона, гелия и криптона в качестве перспективных средств нейропротекции на основании анализа литературных данных о биологических свойствах инертных газов.

Результаты. Проведен анализ современных исследований, посвященных изучению механизмов нейропротекторного действия инертных газов, обоснована перспектива клинического использования аргона, гелия и криптона в медицинской практике.

Практическая значимость. Проанализированные данные позволяют рекомендовать широкое использование ингаляций кислорода и инертных газов аргона и гелия в клинических исследованиях для оценки нейропротекторных свойств этих газов у человека, а также дальнейшее изучение биологического действия криптона в различных экспериментальных моделях.

Марченко Л.Ю., Сигалева Е.Э., Мацнев Э.И., Пятенко В.В. Анализ современных представлений о нейропротекторных свойствах инертных газов // Биомедицинская радиоэлектроника. 2022. T. 25. № 2–3. С. 46-57. DOI: https://doi.org/10.18127/ j15604136-202202-05

1. Бегун Д.Н., Морозова Т.А., Сурикова А.В. Болезни нервной системы как медико-социальная проблема // Молодой ученый. 2019. Т. 248. № 10. С. 78–80.
2. Исайкин А.И., Чернышова Е.А., Яхно Н.Н. Применение нейропротективной терапии при инсультах и черепно-мозговой травме // Трудный пациент. 2012. Т. 10. № 11. С. 18–21.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта // Атмосфера. 2002. № 1. С. 3–7.
4. Батышева Т.Т., Бойко А.Н., Костенко Е.В., Багирь Л.В. Нейропротективная терапия в неврологической практике // Российский медицинский журнал. 2007. № 10. С. 821.
5. Черний В.И., Андронова И.А., Черний Т.В., Городник Г.А. Стратегия двухэтапной нейропротекции при черепно-мозговой травме и церебральном ишемическом инсульте // Медицина неотложных состояний. 2012. № 7–8. (46–47). С. 127–132.
6. Gardner A.J., Menon D.K. Moving to human trials for argon neuroprotection in neurological injury: a narrative review // Br. J. Anaesth. 2018. V. 120. № 3. P. 453–468.
7. Berganza C.J., John H.Z. The role of helium gas in medicine // Med. Gas. Res. 2013. V. 3. № 18. P. 2–7.
8. Куссмауль А.Р. Биологическое действие криптона на животных и человека в условиях повышенного давления: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М. 2007. 23 с.
9. Höllig A., Schug A., Fahlenkamp A.V., Rossaint R., Coburn M. Argon: Systematic Review on Neuro- and Organoprotective Properties of an “Inert” Gas // Int. J. Mol. Sci. 2014. V. 15. № 10. P. 18175–18196.
10. Fowler B., Ackles K.N. Narcotic effects in man of breathing 80–20 argon-oxygen and air under hyperbaric conditions // Aerosp. Med. 1972. V. 43. P. 1219–1224.
11. Bennett P.B. Prevention in rats of narcosis produced by inert gases at high pressures // Am. J. Physiol. 1963. V. 205. P. 1013–1018.
12. Солдатов П.Э., Дьяченко А.И., Павлов Б.Н., Федотов А.П., Чугуев А.П. Выживаемость лабораторных животных в аргон-содержащих гипоксических средах // Авиакосмическая и экологическая медицина. 1998. Т. 32. №4. С. 33–37.
13. Шулагин Ю.А., Дьяченко А.И., Павлов Б.Н. Газообмен человека при физической нагрузке с использованием для дыхания и гипоксических КАС и КААРС. Сб. докладов. "Индифферентные газы в водолазной практике, биологии и медицине" // М.: Изд-во "Слово". 2000. С. 207–214.
14. Jawad N., Rizvi M., Gu J., Adeyi O., Tao G., Maze M., Ma D. Neuroprotection (and lack of neuroprotection) afforded by a series of noble gases in an in vitro model of neuronal injury // Neurosci. Lett. 2009. V. 460. P. 232–236.
15. Lemoine S., Blanchart K., Souplis M., Lemaitre A., Legallois D., Coulbault L., Simard C., Allouche S., Abraini J.H., Hanouz J.L., Rouet R., Sallé L., Guinamard R., Manrique A. Argon Exposure Induces Postconditioning in Myocardial Ischemia-Reperfusion //
    J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2017. V. 22. № 6. P. 564–573.
16. Schmitz S.M., Dohmeier H., Stoppe C., Alizai P.H., Schipper S., Neumann U.P., Coburn M., Ulmer T.F. Inhaled Argon Impedes Hepatic Regeneration after Ischemia/Reperfusion Injury in Rats // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 15. P. 5457–5470.
17. De Deken J., Rex S., Lerut E., Martinet W., Monbaliu D., Pirenne J., Jochmans I. Postconditioning effects of argon or xenon on early graft function in a porcine model of kidney autotransplantation // Br. J. Surg. 2018. V. 105. P. 1051–1060.
18. Zhao H., Mitchell S., Ciechanowicz S., et al. Argon protects against hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats through activation of nuclear factor (erythroid-derived2)-like 2 // Oncotarget. 2016. V. 7. P. 25640–25651.
19. Grüßer L., Blaumeiser-Debarry R., Krings M., Kremer B., Höllig A., Rossaint R., Coburn M. Argon attenuates the emergence of secondary injury after traumatic brain injury within a 2-hour incubation period compared to desflurane: an in vitro study // Med. Gas. Res. 2017. V. 7. № 2. P. 93–100.
20. Koziakova M., Harris K., Edge J.C., Franks N.P., White I.L., Dickinson R. Noble gas neuroprotection: xenon and argon protect against hypoxiceischaemic injury in rat hippocampus in vitro via distinct mechanisms // British Journal of Anaesthesia. 2019. V. 123. № 5. P. 601–609.
21. Goebel U., Scheid S., Spassov S., Schallner N., Wollborn J., Buerkle H., Ulbrich F. Argon reduces microglial activation and inflammatory cytokine expression in retinal ischemia/reperfusion injury // Neural Regen. Res. 2021. V. 16. № 1. P. 192–198.
22. Ulbrich F., Kaufmann K., Roesslein M., et al. Argon mediates anti-apoptotic signaling and neuroprotectionvia inhibition of Toll-like receptor 2 and 4 // PLoS One. 2015. V. 10. P. e0143887.
23. David H.N., Haelewyn B., Degoulet M., Colomb Jr. D.G., Risso J.J., Abraini J.H. Ex vivo and in vivo neuroprotection induced by argon when given after an excitotoxic or ischemic insult // PLoS One. 2012. V. 7. P. e30934.
24. Gardner A.J., Menon D.K. Moving to human trials for argon neuroprotection in neurological injury: a narrative review // British Journal of Anaesthesia. 2018. V. 120. № 3. P. 453–468.
25. Broad K.D., Fierens I., Fleiss B., et al. Inhaled 45-50% argon augments hypothermic brain protection in a piglet model of perinatal asphyxia // Neurobiol. Dis. 2016. V. 87. P. 29–38.
26. Ulbrich F., Lerach T., Biermann J., et al. Argon mediates protection by interleukin-8 suppression via a TLR2/TLR4/ STAT3/NF-kappaB pathway in a model of apoptosis in neuroblastoma cells in vitro and following ischemia/reperfusion injury in rat retina in vivo // J. Neurochem. 2016. V. 138. P. 859–873.
27. Brucken A., Kurnaz P., Bleilevens C., et al. Delayed argon administration provides robust protection against cardiac arrest-induced neurological damage // Neurocrit. Care. 2015. V. 22. P. 112–120.
28. Brücken A., Bleilevens C., Föhr P., Nolte K., Rossaint R., Gernot Marx, Fries M., Derwall M. Influence of argon on temperature modulation and neurological outcome in hypothermia treated rats following cardiac arrest // Resuscitation. 2017. V. 117. P. 32–39.
29. Fumagalli F., Olivari D., Boccardo A., De Giorgio D., Affatato R., Ceriani S., Bariselli S., Sala G., Cucino A., Zani D., Novelli D., Babini G., Magliocca A., Ilaria R., Staszewsky L., Salio M., Lucchetti J., Maisano A.M., Fiordaliso F., Furlan R., Gobbi M., Luini M.V., Pravettoni D., Scanziani E., Belloli A., Latini R., Ristagno G. Ventilation With Argon Improves Survival With Good Neurological Recovery After Prolonged Untreated Cardiac Arrest in Pigs // J. Am. Heart Assoc. 2020. V. 9. P. e016494.
30. Yarin Y.M., Amarjargal N., Fuchs J., Haupt H., Mazurek B., Morozova S.V., Gross J. Argon protects hypoxia-, cisplatin- and gentamycin-exposed hair cells in the newborn rat’s organ of Corti // Hear. Res. 2005. V. 201. P. 1–9.
31. Мацнев Э.И., Сигалева Е.Э., Тихонова Г.А., Буравкова Л.Б. Отопротективный эффект аргона при воздействии шума // Вестник оториноларингологии. 2007. №3. С. 22–26.
32. Способ отопротекции при воздействии шума на организм человека: Пат. 2376041 РФ №2008116306/14.
33. Способ проведения спасательных мероприятий: Пат. 2390358 РФ № 2009107543/12.
34. Abraini J.H., Kriem B., Balon N., Rostain J.C., Risso J.J. Gamma-aminobutyric acid neuropharmacological investigations on narcosis produced by nitrogen, argon, or nitrous oxide // Anesth. Analg. 2003. V. 96. P. 746–749.
35. Harris K., Armstrong S.P., Campos-Pires R., Kiru L., Franks N.P., Dickinson R. Neuroprotection against traumatic brain injury by xenon, but not argon, is mediated by inhibition at the N-methyl-D-aspartate receptor glycine site // Anesthesiology. 2013. V. 119. P. 1137–1148.
36. Brucken A., Kurnaz P., Bleilevens C., Derwall M., Weis J., Nolte K., Rossaint R., Fries M. Dose dependent neuroprotection of the noble gas argon after cardiac arrest in rats is not mediated by KATP-channel opening // Resuscitation. 2014. V. 85. P. 826–832.
37. Fahlenkamp A.V., Rossaint R., Haase H., Al Kassam H., Ryang Y.M. Beyer C., Coburn M. The noble gas argon modifies extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling in neurons and glial cells // Eur. J. Pharmacol. 2012. V. 674. P. 104–111.
38. Liu J., Nolte K., Brook G., Liebenstund L., Weinandy A., Höllig A., Veldeman M., Willuweit A., Karl-Josef L., Rossaint R., Coburn M. Post-stroke treatment with argon attenuated brain injury, reduced brain inflammation and enhanced M2 microglia/macrophage polarization: a randomized controlled animal study // Critical Care. 2019. V. 23. № 1. P. 2–13.
39. Kremer B., Coburn M., Weinandy A., Nolte K., Clusmann H., Veldeman M., Höllig A. Argon treatment after experimental subarachnoid hemorrhage: evaluation of microglial activation and neuronal survival as a subanalysis of a randomized controlled animal trial // Med. Gas. Res. 2020. V. 10. №3. P. 103–109.
40. Moro F., Fossi F., Magliocca A., Pascente R., Sammali E., Baldini F., Tolomeo D., Micotti E., Citerio G., Stocchetti N., Fumagalli F., Magnoni S., Latini R., Ristagno G., R. Zanier E.R. Efficacy of acute administration of inhaled argon on traumatic brain injury in mice // British Journal of Anaesthesia. 2021. V. 126. № 1. P. 256–264.
41. Liu J., Veldeman M., Höllig A., Nolte K., Liebenstund L., Willuweit A., Langen K.‑J., Rossaint R., Coburn M. Post‑stroke treatment with argon preserved neurons and attenuated microglia/macrophage activation long‑termly in a rat model of transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) // Scientific Reports. 2022. V. 12. № 1. P. 691.
42. Красновский А.Л., Григорьев С.П., Лошкарева Е.О., Золкина И.В. Использование гелиокса в лечении больных с бронхолегочной патологией // Российский медицинский журнал. 2012. № 5. С. 46–51.
43. Шогенова Л.В. Эффекты применения гелиокса как рабочего газа при проведении ингаляции β2-агонистов при помощи небулайзера у больных с обострением БА // Эффективная фармакотерапия. 2010. № 27. С. 34–40.
44. Павлов Б.Н., Дьяченко А.И., Шулагин Ю.А., Павлов Н.Б., Буравкова Л.Б., Попова Ю.А., Манюгина О.В., Сытник Е.Б. Исследования физиологических эффектов дыхания подогретыми кислородно-гелиевыми смесями // Физиология человека. 2003. Т.29. № 5. С. 69–73.
45. Indinnimeo L., Chiappini E., Miraglia Del Giudice., Bernardini M.R. Guideline on management of the acute asthma attack in children by Italian Society of Pediatrics // Ital. J. Pediatr. 2018. V. 44. № 46. P. 2–10.
46. Nawab U.S., Touch S.M., Irwin-Sherman T., Blackson T.J., Greenspan J.S., Zhu G., Shaffer T.H., Wolfson M.R. Heliox attenuates lung inflammation and structural alterations in acute lung injury // Pediatr. Pulmonol. 2005. V. 6. P. 524–532.
47. Weber N.C., Preckel B. Gaseous mediators: an updated review onthe effects of helium beyond blowing up Balloons // Intensive Care Medicine Experimental. 2019. V. 7. № 73. P. 2–14.
48. Smit K.F., Oei G.T.M.L., Brevoord D. et al. Helium induces preconditioning in human endothelium in vivo // Anesthesiology. 2013. V. 118. P. 95–104.
49. Pagel P.S., Krolikowski J.G., Shim Y.H. et al. Noble gases without anesthetic properties protect myocardium against infarction by activating prosurvival signaling kinases and inhibiting mitochondrial permeability transition in vivo // Anesth. Analg. 2007. V. 105. P. 562– 569.
50. Pagel P.S., Krolikowski J.G., Pratt P.F. et al. Inhibition of glycogen synthase kinase or the apoptotic protein p53 lowers the threshold of helium cardioprotection in vivo: the role of mitochondrial permeability transition // Anesth. Analg. 2008. V. 107. P. 769–775.
51. Pagel P.S., Krolikowski J.G., Amour J. et al. Morphine reduces the threshold of helium preconditioning against myocardial infarction: the role of opioid receptors in rabbits // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2009. V. 23. P. 619–624.
52. Liu Y., Xue F., Liu G. et al. Helium preconditioning attenuates hypoxia/ischemia-induced injury in the developing brain // Brain Res. 2011. V. 1376. P. 122–129.
53. Pan Y., Zhang H., Acharya A.B. et al. The effect of heliox treatment in a rat model of focal transient cerebral ischemia // Neurosci. Lett. 2011. V. 497. P. 144–147.
54. Zhang R., Yu Y., Manaenko A. et al. Effect of helium preconditioning on neurological decompression sickness in rats // J. Appl. Physiol. 2019. V. 126. P. 934–940.
55. Li Y., Liu K., Kang Z.M., Sun X.J., Liu W.W., Mao Y.F. Helium preconditioning protects against neonatal hypoxia–ischemia via nitric oxide mediated up-regulation of antioxidases in a rat model // Behavioural Brain Research. 2016. V. 300. P. 31–37.
56. Yi Li, Peixi Zhang, Ying Liu, Wenwu Liu, Na Yin Helium preconditioning protects the brain against hypoxia/ischemia injury via improving the neurovascular niche in a neonatal rat model // Behav Brain Res. 2016. V. 314. P. 165–172.
57. Deng Ru-Ming, Li Hai-Ying, Li Xiang, Hai-Tao Shen, De-Gang Wu, Zhong Wang, Gang Chen Neuroprotective effect of helium after neonatal hypoxic ischemia: a narrative review // Med. Gas. Res. 2021. V. 11. № 3. P. 121–123.
58. Weber N.C., Schilling J.M., Warmbrunn M.V. et al. Helium-induced changes in circ ulating caveolin in mice suggest a novel mechanism of cardiac protection // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. № 11. P. 2640–2658.
59. Антонов А.А., Буров Н.Е. Гемодинамические эффекты гелиево-кислородной терапии у пациентов с оперированной коронарной недостаточностью // Вестник интенсивной терапии. 2011. № 1. С 55–59.
60. Оськина Д.Г. Экспериментальная оценка безопасности применения газовой смеси «Крипокса 80/20» // В Сб. Медико-биологические аспекты химической безопасности. Сборник трудов III Всерос. научной конф. молодых ученых. Под общей редакцией А.С. Радилова, В.Р. Рембовского. 2018. С. 171–172.
61. Rizvi M., Jawad N., Li Y., Vizcaychipi M.P., Maze M., Ma D. Effect of noble gases on oxygen and glucose deprived injury in human tubular kidney cells // Exp. Biol. Med. 2010. V. 235. P. 886–891.
62. Dickinson R., Franks N.P. Bench-to-bedside review: Molecular pharmacology and clinical use of inert gases in anesthesia and neuroprotection // Crit. Care. 2010. V. 14. № 4. P. 229–241.