Е.А. Авилова - соискатель, лаборатория молекулярной эндокринологии, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина (Москва). E-mail: k_avilova@mail.ru Е.Б. Кузнецова - к.б.н., вед. науч. сотрудник, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова М.В. Немцова - д.б.н., профессор, вед. науч. сотрудник, Медико-генетический научный центр (Москва). E-mail: nemtsova_m_v@mail.ru А.М. Щербаков - к.б.н., ст. науч. сотрудник, лаборатория клинической биохимии, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина (Москва). E-mail: alex.scherbakov@gmail.com В.А. Шатская - к.б.н., ст. науч. сотрудник, лаборатория молекулярной эндокринологии, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина (Москва) М.А. Красильников - д.б.н., профессор, руководитель лаборатории молекулярной эндокринологии, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина (Москва). E-mail: krasilnikovm@main.crc.umos.ru

Исследован механизм регуляции протеинкиназы РАК1, одного из важнейших сигнальных белков, в клетках эстрогензависимых и эстрогеннезависимых опухолей молочной железы. Продемонстрирована рост-стимулирующая и протективная активность РАК1; впервые обнаружено, что различный уровень экспрессии РАК1 коррелирует с метилированием промоторной зоны гена РАК1. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования РАК1 в качестве маркера роста и развития гормональной резистентности опухолевых клеток и потенциального объекта таргетной терапии опухолей молочной железы.

 

1. Zhao Z.S., Manser E. PAK family kinases: Physiological roles and regulation // Cellular Logistics. 2012. V. 2. № 2. P. 59-68.
2. Balasenthil S.et al. p21 activated kinase 1 signaling mediates cyclin D1 expression in mammary epithelial and cancer cells // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 1422-1428.
3. Arias-Romero L.E., Chernoff J. p21 activated kinases in Erbb2 positive breast cancer: A new therapeutic target - // Small GTPases. 2010. V. 1. P. 124-128.
4. Arias-Romero L.E.,Chernoff J. A tale of two Paks // Biol. Cell. 2008. V. 100. P. 97-108.
5. Wang Z. et al. p21 Activated Kinase 1 (PAK1) Can Promote ERK Activation in a Kinase-independent Manner // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. P. 20093-20099.
6. Shrestha Y. et al. PAK1 is a breast cancer oncogene that coordinately activates MAPK and MET signaling // Oncogene. 2012. V. 31. P. 3397-3408.
7. Ghosh A., Awasthi S., Peterson J.R., Hamburger A.W. Regulation of tamoxifen sensitivity by a PAK1-EBP1 signaling pathway in breast cancer // British Journal of Cancer. 2013. V. 108. P. 557-563.
8. Kok M., Zwart W., Holm C. et al. PKA-induced phosphorylation of ERα at serine 305 and high PAK1 levels is associated with sensitivity to tamoxifen in ER-positive breast cancer // Breast Cancer Research and Treatment. 2011. V. 125. № 1. P. 1-12.
9. Bostner J., Skoog L., Fornander T., Nordenskjold B., Stal O. Estrogen receptor-α phosphorylation at serine 305, nuclear p21-activated kinase 1 expression, and response to tamoxifen in postmenopausal breast cancer // Clinical Cancer Research. 2010. V. 16. № 5. P. 1624-1633.
10. Lundgren K., Holm K., Nordenskjold B., Borg A., Landberg G. Gene products of chromosome 11q and their association with CCND1 gene amplification and tamoxifen resistance in premenopausal breast cancer // Breast Cancer Res. 2008. V. 10. P. R81.
11. Radu M., Semenova G., Kosoff R., Chernoff J. PAK signalling during the development and progression of cancer // Nat Rev Cancer. 2014. V. 14. № 1. P. 13-25.
12. Holm C., Rayala S., Jirstrom K., Stal O., Kumar R., Landberg G. Association between Pak1 expression and subcellular localization and tamoxifen resistance in breast cancer patients // J. Natl. Cancer. Inst. 2006. V. 98. № 10. P. 671-680.
13. Bostner J., Ahnstrom Waltersson M., Fornander T., Skoog L., Nordenskjold B., Stal O. Amplification of CCND1 and PAK1 as predictors of recurrence and tamoxifen resistance in postmenopausal breast cancer // Oncogene. 2007. V. 26. № 49. P. 6997-7005.
14. Zhang X., Lv C., Liu X., Hao D., Qin J., Tian H., Li Y., Wang X. Genome-wide analysis of DNA methylation in rat lungs with lipopolysaccharide‑induced acute lung injury // Molecular Medicine Reports 7.5. 2013. P. 1417-1424.
15. Yi C. et al. Validation of the p21-Activated Kinases as Targets for Inhibition in Neurofibromatosis Type 2 // Cancer research. 2008. V. 68. № 19. P. 7932-7937.
16. Киселева Н.П., Катаргин А.Н., Гра Д.В. Эпигеномика и канцерогенез: уникальность паттерна метилирования ДНК опухолевой клетки // Вопросы онкологии. 2007. № 1. С. 14.
17. Merlin J.L.,Azzi S., Lignon D. et al. MTT assays allow quick and reliable measurement of the response of human tumour cells to photodynamic therapy // Eur. J. Cancer. 1992. P. 1452-1458.
18. Lobanova Y.S.,Scherbakov A.M., Shatskaya V.A., Evteev V.A., Krasil\'nikov M.A. NF-kappa B suppression provokes the sensitization of hormone-resistant breast cancer cells to estrogen apoptosis // Molecular and cellular biochemistry. 2009. V. 324. № 1-2.
19. Li L.C.,Dahiya R. MethPrimer: designing primers for methylation PCRs // Bioinformatics. 2002. V. 18. № 11. P. 1427-1431.
20. Кузнецова Е.Б. Кекеева Т.В., Ларин С.С., Землякова В.В., Бабенко О.В., Немцова М.В., Залетаев Д.В., Стрельников В.В. Новые маркеры метилирования и экспрессии генов при раке молочной железы // Молекулярная биология. 2007. Т. 41. № 4. С. 624-633.
21. Katargin A., Pavlova L., Kisseljov F., Kisseljova N. Hypermethylation of genomic 3.3-kb repeats is frequent event in HPV-positive cervical cancer // BMC Medical Genomics. 2009. V. 2. P. 30.
22. Wang R.A.,Mazumdar A., Vadlamudi R.K., Kumar R. P21-activated kinase-1 phosphorylates and transactivates estrogen receptor-alpha and promotes hyperplasia in mammary epithelium // EMBO J., 2002. № 21. P. 5437-5447.
23. Michalides R.,Griekspoor A., Balkenende A. et al. Tamoxifen resistance by a conformational arrest of the estrogen receptor α after PKA activation in breast cancer // Cancer Cell. 2004. V. 5. № 6. P. 597-605.
24. Rayala S.K., Talukder A.H., Balasenthil S. et al. P21-activated kinase 1 regulation of estrogen receptor-α activation involves serine 305 activation linked with serine 118 phosphorylation // Cancer Research. 2006. V. 66. № 3. P. 1694-1701.
25. Авилова Е.А., Андреева О.Е., Шатская В.А., Красильников М.А. Значение протеинкиназы PAK1 в регуляции эстрогеннезависимого роста клеток рака молочной железы // Биомедицинская химия. 2014. Т. 60. № 3. C. 322-331.
26. Щербаков А.М., Якушина И.А., Семина С.Е., Гудкова М.В., Красильников М.А. Механизм адаптации клеток рака молочной железы к гипоксии: роль АМРК/mTOR-сигнального пути // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2015 (в печати).